Nrf2 (und AMPK) Teil 5: Pflanzliche Aktivatoren im Check: Quercitin, EGCG, ALA, Pterostilbene & Resveratrol, Curcumin & mehr zu DJ-1

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Oxidativer Stress führt dazu, dass Nrf2 vom Bindungsprotein (Keap1) im Zytosol dissoziiert und in den Kern verlagert wird, wo es die Promotorregion (ARE) bindet, was zur Transkription von Entgiftungsenzymen und Proteinen führt.

In diesem fünften Teil zu Nrf2 möchte ich noch weitere potentielle Nrf2-Aktivatoren mit Ihrem Potential, aber auch Vor- und Nachteilen vorstellen. Nrf2? Das ist der Faktor, der wenn aktiviert, der unsere antioxidativen– und auch die Entgiftungssysteme der Phase II & III hoch-reguliert.

Die in diesem Teil besprochenen pflanzlichen Substanzen machen natürlich noch viel mehr als nur Nrf2 zu modulieren, weswegen ich hier auch auf die Informationen bzw. Kurzvorstellungen von S. Kaufmann [22] zurückgreifen werde um nicht alles vom ‘Urschleim’ her neu zu recherchieren. So sind viele Nrf2-Aktivatoren dann auch auch gute AMPK-Aktivatoren und haben andere Effekte die z.B. der Lebensverlängerung oder Senolyse zugeordnet werden können (-> Senolytika induzieren selektiv den Tod seneszenter Zellen, also welche die sich nicht mehr teilen wollen, und verbessern ggf. die Gesundheit beim Menschen).

Eigentlich hätte der der nachfolgenden Substanzen einen eigenen Artikel verdient – ggf. irgendwann noch einmal. Das Problem ist jedoch in der Regel nicht die Substanz an sich, sondern die Qualität und die Bioverfügbarkeit des jeweiligen Supplementes um den gewünschten Effekt zu erzielen – soweit die Studienlage, in der Regel meist an Zellkulturen & Ratten, überhaupt immer 1:1 auf den Menschen übertragbar ist. Solange zudem nicht klar ist welche Dosis in welcher Qualität zu welcher Zeit in welcher Kombination in welcher Art der Zufuhr (Pulver, flüssiger Auszug, liposomal, Infusion) zugeführt werden sollte – bleibt vieles im denn auch im ‘Extra’-unbestimmten und unklaren Bereich. Insofern bitte ich die folgenden Vorstellungen unter den genannten Einschränkungen zu betrachten:

  • Quercitin – Der Allrounder…
  • EGCG – Manchmal zu gut…
  • Pterostilbene & Resveratrol – teuer und eher AMPK/SIRT…
  • Alpha-Liponsäure (ALA) – Aufpassen bei Schwermetallproblematiken!
  • Curcumin – Schlechter als Erwartet?!
  • Aufpassen: Degradation (Abbau) von Phytonährstoffen in Lösungen & flüssigen Zubereitungen
  • Achtung: DJ-1 nicht vergessen!
  • Potentielle Produkte

Am Ende folgt dann mein übliches Fazit. Hier noch eine Übersicht über die gesamte Nrf2-Serie:

  • Teil 1: Der zentrale Schalter für die ‘Hoch-Regulation’ der antioxidativen Systeme und der biochemischen Entgiftung (Detox Phase II & III, Glutathion-Systeme & Membran-Transporter)
  • Teil 2: Was aktiviert es? und warum sind Nrf2-Blockaden, Endotoxine und chronische Entzündungen für das “Detox” so kritisch?
  • Teil 3: (Pflanzliche) Substanzen zur Modulierung von Nrf2: Eine Übersicht + ‘Wumms’-Faktor & Seiteneffekte
  • Teil 4: Pflanzliche Substanzen zur Modulierung von Nrf2: DIM / I3C, Sulforaphan / Brokkoli, Haritaki (aus Triphala)

Andere Stoffe die würdig für eine Untersuchung wären sind aus meiner Sicht Apigenin, Lutein und Fisetin, welche auch potente Nrf2, PPAR und FoxO-Aktivatoren sind – zumindest in Zell-Studien und bei Fisetin mit Abstrichen bei PPAR [27]. Letztendlich werden wohl faktisch alle positiven Effekte die den Polyphenolen & Co. zugeschrieben werden durch die Modulation wichtiger Ziel-Gene erreicht – wozu neben den genannten auch AMPK (-> ‘Fasten-Stoffwechsel’ & Autophagie) und SIRT (Sirtuine -> ‘Langlebigkeits-Gene’) gehören [27] – doch dazu später noch mal mehr…

Quercetin – Der Allrounder

Quercetin, das in vielen Gemüsen, Früchten, Nüssen, Honig und Heilkräutern vorkommt, wird manchmal als das “Master-Flavonoid” bezeichnet, wobei Flavonoide zur Gruppe der Polyphenole gehören. Man sagt, es sei eines der besten natürlichen Antihistaminika – angeblich eines, das Mastzellen stabilisieren und Entzündungen reduzieren kann [37]. In Zell-Studien ist es ein durchaus guter Nrf2-Aktivator [27], wobei die Bioverfügbarkeit zwar bescheiden aber im Vergleich mit 4% bei einem CD-Wert von 2,5 noch ‘relativ’ gut ist. Shade erwähnt und nutzt es insbesondere für die Modulation von AMPK. Eine andere Studie beschreibt einen dosisabhängigen Rückgang von NF-kB bei LPS-induzierte Entzündungsreaktionen (z.B. die Produktion von iNOS/NO) zum Teil durch Hochregulierung des Nrf2-Signalwegs und Synthese von HO-1 und reproduziertes dies dann auch in Astrozyten, wobei der ARE-Signalweg dann auch dosisabhängig hochmoduliert wurde [28].

In Rattenstudien blockierte Quercetin die Histaminfreisetzung und stabilisierte die Mastzellen im Darm. In einer weiteren Studie kehrte Quercetin zudem den ‘Leaky Gut’ bei Mäusen um und half beim Wiederaufbau der Darmbarriere. Sobald die Darmschleimhaut wiederhergestellt war, gingen auch die Entzündung zurück [29]. Es gibt noch viele weitere Studien, welche positive Effekte auf Leber, Niere, Histamin, Allergien, bakterielle Infektionen & Co. beschreiben – aus meiner Sicht alles indirekte Folgen einer Hoch-Regulierung von Nrf2 & Co. [29]

Kaufmann, deren Bewertungssystem ich Teil 2 kurz eingeführt habe, bewertet Quercetin dann folgend [22][23]:

  • Kat. 2: Mitochondrien – Punkte: 3
    • Starkes Antioxidans (Indirekt)
    • Aktiviert endogene Antioxidantien über den Nrf2-Weg: Häm-Oxygenas-1, Glutamat-Cystein-Ligase, Glutathion-S-Transferase, Glutathion-Peroxidase, SOD, Katalase, Sulfiredoxin und Thioredoxin.
  • Kat. 3: Alterungspfade – Punkte: 1
    • Aktiviert die AMP-Kinase (AMPK)
  • Kat. 4: Qualitätskontrolle – Punkte: 2
    • Proteosomen-Aktivator.
  • Kat. 5: Immunsystem – Punkte: 2
    • Reduziert die Histaminausschüttung.
    • Reduziert entzündliche Zytokine; speziell IL-4, IL-6, IL-8 und IL-13. Selfhacked ergänzt noch MCP-1 und COX-2 [29]
  • Kat. 6: Wirkung auf einzelne Zellen – Punkte: 2
    • Senolytisch (Die einzige bekannte rezeptfreie Substanz, die diese Eigenschaft hat).
    • Selfhacked [29] merkt an, das dies bei Hautzellen und Würmern der Fall war, wobei es auch Studien (an Mäusen) gibt, die dem widersprechen.

Die Kaufmann-Nummer ist dann: 0.3.1.2.2.2.0 – was für mich ganz gut in das Bild passt.

Seiteneffekte

Quercetin kann über das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) als Inhibitor eine hemmende Wirkung auf den Metabolismus von Catecholen ausüben, was wiederum Auswirkungen auf estrogenbedingte Störungen haben, bei denen unangemessen metabolisierte Estrogene DNA-Addukte bilden können. Ob orale Dosen von Quercetin diese Effekte beim Menschen haben, ist nicht bekannt, aber die verwendeten Dosen sind teils recht hoch [7]. Kaufmann [23] gibt keine an… und Shade verwendet es in sehr-sehr vielen seiner Produkte!

Dosis

Kaufmann schreibt: 500 mg / Tag (bis zu 1200 mg möglich).

In einer klinischen Studie verbesserte Quercetin (1000 mg/Tag) das metabolische Profil bei 78 adipösen Frauen mit PCOS. Es wurde über 12 Wochen eingesetzt und reduzierte einen Fettleibigkeitsmarker (Resistin) sowie Testosteron und LH. In einer weiteren Studie (mit 500 mg/Tag über 8 Wochen, 51 Frauen) hatte Quercetin keinen Effekt auf einige Entzündungsmarker (CRP), reduzierte aber andere (TNF-alpha und IL-6). Aber in einer späteren 8-wöchigen Folgestudie mit 50 Frauen reduzierte die gleiche Dosis die Gelenksteifigkeit, die morgendlichen Schmerzen, die Schmerzen nach der Aktivität und den Entzündungsmarker TNF-alpha. Viele weitere Studien wurden mit 1000 mg / Tag durchgeführt und hatten positive Effekte. [29]

Mein Mini-Fazit zu Quercetin

Eine durchaus spannende und noch bezahlbare Substanz für den Heimgebrauch. Nicht unbedingt (nur) für Nrf2 – jedoch für ein sehr abgerundetes Gesamtpaket and recht positiv erscheinenden Gen-Expressionen. Zudem ist Quercetin ein Zink-Ionophore – gut bei grippalen Infekten. Wer ein langsames COMT hat sollte, hingegen etwas bewusster Quercetin einnehmen und die Dosis ggf. anpassen.

EGCG – Manchmal zu gut….

Grüner Tee ist reich an dem Polyphenol namens Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG), was für die Hauptwirkung verantwortlich gemacht wird und wohl sehr stimulierend auf den Nrf2-ARE-Weg wirkt, u.a. auch auf Immun-, Leber- und Darmzellen [3][30]. Zudem kann EGCG die DNA-Methyltransferase-Aktivität (DNMT) hemmen und methylierungsgesperrte Gene in Krebszellen reaktivieren [31]. Grundsätzlich wird dann auch der Konsum von Grün-Tee sowie EGCG (in Studien) mir einer Krebs-Protektiven Wirkung verbunden [32], wobei es auch auswirkungen auf andere Entzündungsmediatoren & das Immunsystem hat, wie z.B. der Verringerung der renalen NLRP3-Inflammasom-Aktivierung und der Erhöhung der systemischen Treg-Zell-Aktivität [17].

Ggf. ist noch relevant, das EGCG, Koffein und L-Theanin alle zur Verbesserung der Gehirnfunktion und Gesundheit beitragen. So reicht die in grünem Tee enthaltene Menge an Koffein aus, das das Gedächtnis und die Reaktionszeit zu verbessern sowie Dopamin und Noradrenalin im Gehirn zu steigern. [32] Kaufmann bewertet EGCG dann folgend [22][23]:

  • Kat. 1: DNA-Veränderungen – Punkte: 2
    • Epigenetischer Modifikator.
    • DNMT (DNA-Methyltransferase) Inhibitor.
    • Histon-Deacetylierungs-Inhibitor.
  • Kat. 2: Mitochondrien – Punkte: 2
    • Freier Radikalfänger (indirekt)
    • Stimuliert endogene Antioxidantien -> Nrf2
  • Kat. 3: Alterungspfade – Punkte: 1
    • Aktiviert AMP-Kinase.
  • Kat. 4: Qualitätskontrolle – Punkte: 2
    • Moduliert die Autophagie.
  • Kat. 5: Immunsystem – Punkte: 1
    • Hemmt TNF-alpha.
    • Reduziert C-reaktives Protein.
    • COX-2-Hemmer.
  • Kat. 6: Wirkung auf einzelne Zellen – Punkte:  1
    • Moduliert die Produktion von Stammzellen.
  • Kat. 7: Abfallmanagement – Punkte: 2
    • Reduziert die AGE-Produktion.
    • Hypoglykämisches Mittel.

Die Kaufmann-Nummer ist: 2.2.1.2.1.1.2 – überall etwas – aber nirgendwo herausragend.

Seiteneffekte

Kaufmann gibt Übelkeit und Sodbrennen an [23]. Selfhacked erweitert darum, das EGCG die

  • mit Koffein verbundenen unerwünschten Wirkungen verursachen kann,
  • hohe Dosen (ab 400 mg) bei chronischer Einnahme die Leber schädigen können,
  • Grüner Tee toxische Mengen an Aluminium enthalten kann,
  • das Testosteron um 20% senken (bei Ratten),
  • die Eisenaufnahme reduzieren (bei Ratten) sowie
  • bei (sehr) hohen Dosen die Bauchspeicheldrüse schädigen und eine vergrößerte Schilddrüse in Tierstudien zur Folge hatte.

So könnten Nahrungsergänzungsmittel wie Grüntee-Extrakt und gereinigtes EGCG das Keap1-Nrf2-ARE-Signalsystem überaktivieren und ziemlich ungesund sein [1] – was dann ungut wäre und eine Erklärung für die vorgenannten Nachteile wäre – die bei Tee-Konsum in üblichen Mengen eher unbekannt sind.

Dosis von EGCG

Kaufmann gibt 400-500 mg / Tag an [26], wobei Selfhacked [32] zu maximal 400 mg / Tag rät. Hohe Dosen (1315 mg Catechine/Tag) über 12 Monate waren in einer Studie an über 1.000 Frauen teils lebertoxisch, wobei in seltenen Fällen EGCG ab 400 mg/Tag schon Lebertoxizität und sogar Leberversagen verursachen können [32]. Ungut.

Mein Mini-Fazit zu EGCG

Was mir aufgefallen war: Shade nutzt kein EGCG in seinen Supplementen – wofür ich jedoch die Erklärung gefunden habe: EGCG mag nicht unbedingt wässrige Lösungen und degradiert dort, je nach Konzentration, Temperatur, pH-Wert, Antioxidantien und anderen Inhaltsstoffen, innerhalb von einigen Minuten – kann aber auch für Monate recht stabil sein [33]. Das ist dann den Autoren der Studie [33] nach ein Grund für teils widersprüchliche Ergebnisse bei Zellstudien und Tieren. Tolle Wurst!

Die beobachteten Leberschäden lesen sich nicht so schön – wobei meine Frage wäre, ob dieses ggf. direkte oder indirekte Schäden durch die Hoch-Regulierung von Phase II-Enzymen bei bestehender Schwermetall-Belastung, einer HPU und / oder Problemen mit der Phase III der Entgiftung waren. Dies da diese Effekte wohl gerade bei Humanstudien auftraten ist es für mich eine berechtigte Frage, denn Entgiftungsstörungen sind wenig vermutet, jedoch recht weit verbreitet. Allerdings habe ich aktuell nicht die Zeit die diesbezüglichen Studien durchzuarbeiten. Anzumerken ist ggf. noch das EGCG  ein Zink-Ionophore ist und dabei hilft Zink in die Zelle zu bekommen.

Final denke ich, das EGCG ein AMPK-Aktivierender Nrf2-Aktivator, der DNA-Protektive Auswirkungen hat und AGEs mindert nicht die schlechteste Idee auf der Welt ist. Mit der Dosis bzw. der intervallartigen Einnahmedauer sollte es ggf. (zum Anfang) nicht chronisch übertrieben werden – wie bei potenten Nrf2-Aktivatoren generell.

Pterostilbene & Resveratrol – Teuer und eher AMPK/SIRT

Resveratrol ist ein kleines (gehyptes) Polyphenol, das u.a. in der Haut von Trauben, aber auch japanischem Knöterich, Beeren, Erdnüssen und Soja vorkommt. Trauben produzieren Resveratrol u.a. zur Verteidigung gegen Parasiten. Begrenzte Studien haben seine antioxidative, entzündungshemmende, Anti-Aging- und phytoöstrogene Aktivität untersucht. Allerdings ist seine Bioverfügbarkeit schlecht (min. 70% erscheinen als Metaboliten im Urin [7]) und die meisten seiner angeblichen Vorteile wurden beim Menschen nicht bestätigt. [35] Weitere Eigenschaften [35]:

  • Resveratrol blockiert die mTOR-Signalisierung auf eine einzigartige Weise, wie zellbasierte Studien zeigen.
  • So wurde gezeigt, dass Resveratrol die Protein- und mRNA-Expression von Nrf2 erhöht. [3]

Pterostilbene ist quasi ein Cousin von Resveratrol, “eine Art extra-potente Version von Resveratrol”-. Die Bioverfügbarkeit soll um ca. den Faktor 4 größer sein (als bei Resveratrol) – wobei die Studienlage eingeschränkter ist. [23] Pterostilbene kommt u.a. in Mandeln, Weinblättern und -reben, Blaubeeren, Erdnüssen vor. Einige Nahrungsergänzungsmittel sind mit “trans-Pterostilbene” (trans-3,5-Dimethoxy-4′-hydroxystilbene) und nicht nur mit “Pterostilbene” beschriftet. In der Chemie bedeutet das Wort “trans”, dass bestimmte Atome (oder Gruppen von Atomen) auf gegenüberliegenden Seiten der physikalischen Struktur eines Moleküls liegen. Das Wort “cis” sagt, dass sich diese Atome auf der gleichen Seite des Moleküls befinden. Sowohl trans-Pterostilben als auch cis-Pterostilben kommen in der Natur vor, wobei die trans-Form stabiler ist. Das Wort Pterostilben allein, ohne einen Modifikator, bezieht sich dann standardmäßig auf die trans-Form. [36] Weitere Eigenschaften

  • In Zellen aktiviert Pterostilben einen SIRT1-Signalweg, der vor zellulären Schäden schützt. Dieser Weg erhöht die Expression von p53, einem Protein, das die DNA schützt und Mutationen verhindert, die zu Krebs führen könnten.

Beide Substanzen sind recht verwand vom Winkelprofil und den grundsätzlichen Eigenschaften:

  • In Ratten- und Tierstudien wurde gezeigt, dass Resveratrol/Pterostilben eine signifikante Anzahl von Genen hochregulieren, die an der mitochondrialen Funktion beteiligt sind, sowie die cholinerge Neurotransmission modulieren und die Kognition verbessern [3]

Shade gibt allerdings zu bedenken, das Resveratrol nicht so gut in der Nrf2-Modulation sei und seine Stärken eher in der SIRT1-Aktivierung liegen. [18] Kaufmann bewertet Resveratrol und Pterostilbene dann folgend [22][23]:

  • Kat. 1: DNA-Veränderung – Punkte: 2
    • Telomerverstärker; aktiviert die menschliche Telomerase-Aktivität.
    • Epigenetischer Modifikator: DNMT-Inhibitor (DNA-Methyltransferase), HDAC (Histon-Deacetylase)-Inhibitor (Aktiviert SIRT1: ein bekannter HDAC-Inhibitor).
  • Kat. 2: Mitochondrien – Punkte: 3
    • Fänger von freien Radikalen.
    • Erhöht die Aktivität der endogenen Antioxidantien (Nrf2): Katalase, Superoxid-Dismutase, Gluathion-Peroxidase und Glutathion-Transferase.
  • Kat. 3: Alterungspfade – Punkte: 3
    • AMP-Kinase-Aktivator.
    • SIRTUIN-Aktivator.
  • Kat. 4: Qualitätskontrolle – Punkte: 3
    • Sirtuin-Aktivierung verbessert die DNA-Reparaturmechanismen.
  • Kat. 5: Das Immunsystem – Punkte: 2
    • Resveratrol: Reduziert C-reaktives Protein, Tumor Necrosis Factor und Cyclooxygenase-1 (COX 1).
    • Pterostilben: In einigen Studien war die Aktivität gegen die Zytokine COX 1 und 2 schwächer als bei Resveratrol.
      • Es ist jedoch deutlich aktiv gegen die meisten der üblichen Zytokine, einschließlich TNF-a, IL-4, IL-1B.
  • Kat. 6: Wirkung auf einzelne Zellen – Punkte: 2
    • Resveratrol: Stimuliert Stammzellen.
    • Pterostilben: Unbekannt
  • Kat. 7: Abfallmanagement – Punkte: 1
    • Resveratrol: In klinischen Studien am Menschen verbesserte Resveratrol signifikant die Kontrolle des Blutzuckerspiegels, reduzierte den HGA1C-Spiegel und den Insulinspiegel.
    • Pterostilben: Hypoglykämisches Mittel.
  • Ansonsten (Resveratrol):
    • Knochen: Resveratrol fördert die spontane Osteogenese, d.h. die Knochenbildung.
    • Neuroprotektiv (besonders im Hippocampus).

Die Kaufmann-Nummer ist dann: 2.3.3.3.2.2.1

Dosierung von Resveratrol & Pterostilben

Eine Übersichtsarbeit über 3650 Publikationen zu Resveratrol kam zu dem Schluss, dass die Evidenz nicht stark genug ist, um eine Empfehlung für Resveratrol für den Menschen zu rechtfertigen, die über die Dosis hinausgeht, die aus Nahrungsquellen gewonnen werden kann, was für Erwachsene auf ~4 mg täglich geschätzt wird [9].

Schaut man auf Tierstudien in Bezug auf die Erhöhung der Nrf2-HO-1-NOQ-1-Signalisierung sowie der des SIRT1-AMPK-PGC-1α Signalweges, dann werden dort 40 mg/Kg Körpergewicht angegeben, was ca. 2,8 g bei einem 70 Kg Menschen entspricht. Unbezahlbar viel und deutlich mehr als die 4 mg. [14] Zellstudien bestätigen auch die Effekte [17] – wobei hier das Resveratrol ja ohne einen Verdauungstrakt und eine vorherige Metabolisierung direkt auf bzw. zu den Zellen gegeben wird. Zudem sind Zellstudien mit “irre hohen Dosierungen” faktisch kaum auf orale Ergänzungen übertragbar und ignorieren auch viele negative Effekte.

Kaufmann gibt dann folgende Dosierungen an:

  • Resveratrol: von 100 – 250 mg/Tag und bis zu 500 – 1,000 mg/Tag an, wobei letzteres für die Meisten auf Dauer kaum bezahlbar sein dürfte.
  • Pterostilben: 50 – 150 mg/Tag zum Essen.

Mein Mini-Fazit zu Resveratrol & Pterostilben

Das Wirkungsspektrum von beiden scheint sehr gut, die Verwendung von Pterostilben grundsätzlich sinnvoller. Leider ist der Preis für beide in adäquaten Dosen nicht unbedingt günstig. Pterostilben über 50 mg pro Kapsel habe ich noch nicht gefunden – eine 60 Kapsel-Dose mit 50 mg Kapsel würde demnach nur 10-30 Tage langen, was ca. 1 € pro Tag entspräche. Ist die AMPK-Aktivierung das Ziel, würde ich mal auf Shade seinen AMPK Aktivator schielen.

Alpha-Liponsäure (ALA) – Aufpassen bei Schwermetallproblematiken!

Wirkungen von R-ALA auf verschiedene Systeme.

Zur Alpha-Liponsäure und Ihren verschiedenen Formen habe ich noch einen extra Beitrag in Vorbereitung, der eine sehr, sehr tiefe Tiefbohrung machen wird. In Bezug auf Nrf2 mag ich hier erwähnen, das Alpha-Liponsäure nach C. Shade (Quicksilver Scientific) einer DER Nrf2-Aktivator und Glutathion- (GSH) Beförderer schlechthin sei [18]. Dabei reagiert die Liposäure – mit spezifischen Sulfhydrylresten von Keap1 und setzt so Nrf2 frei [5]. Alternativ wird spekuliert [49], das ALA Lipoyl-Cysteinyl-Mischdisulfide an Keap1 bildet und an Ubiquitin-Ligasen binde. In diesem Fall würde Nrf2 möglicherweise nicht von Keap1 freigesetzt, sondern ‘neues’ Nrf2, das de-novo synthetisiert wird, könnte nicht an Keap1 binden. Allerdings würde letzteres aus meiner Sicht einer starken und schlagartigen Erhöhung von Nrf2 durch ALA widersprechen. Vieleicht passiert auch beides – ich habe mich hier nicht in die Studienlage vertieft.

Grundsätzlich scheint eher die R-Form von ALA relevant zu sein [47][48] und nicht die S-Form [46], wobei es kaum vergleichende Studien gibt. Wie gut oder schlecht dann die RS-Form im Vergleich zur R-Form ist kann ich nicht sagen. U.a. sagt Shade, das die S-Form die R-Form an Ihrer Wirkung behindere. Unbestritten ist, das die R-Form zu deutlich höheren Anstiegen von ALA im Plasma als die RS-Form führt [50].

Andrew H. Cutler stand auf dem Standpunkt, das ALA auch ein direkter Schwermetall-Chelator mit kurzer Halbwertszeit ist, der so Quecksilber (Hg) und andere Metalle im Körper und auch in das Gehirn verschleppen kann. C. Shade widerspricht allerdings dieser Annahme bzw. Interpretation der Studienlage seitens Cutler und geht davon aus, das ALA primär Glutathion erhöhe, was dann für die Mobilisierung des Quecksilbers verantwortlich sei. Egal wie man die Studienlage interpretiert – bei vorliegender Hg-Belastung im Körper und Gabe von hohen ALA-Dosen kommt es zur Mobilisierung von Hg in Richtung Leber und von da aus mit der Galle in den Darm. Insofern sollte vor der Gabe von ALA eine Hg-Belastung, aber auch ein ausreichender Gallenfluss, Stuhlgang sowie die Leberfunktion, geklärt sein.

Das nebenstehende Bild zeigt dann einige weitere Funktionen von ALA auf: Sie soll ALA den Umgang mit Glukose und Ascorbat verbessern, die eNOS-Aktivität erhöhen, die iNOS senken sowie die Expression von MMP-9, VCAM-1 und anderen Zytokinen durch Unterdrückung von NF-kB verringern [6].

Kaufmann bewertet ALA dann folgend [22][23], wobei Sie nicht bei den Formen unterscheidet und immer RS-ALA-Produkte verlinkt:

  • Kat. 1: DNA-Veränderungen – Punkte: 2
    • Hemmt Histon-Deacetylase.
    • Erhöht indirekt die Telomerlänge:
    • ALA induziert PCG-1a (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha),
    • das wiederum TERT (Telomerase reverse transcriptase) induziert, was wiederum die Telomerlänge erhöht.
  • Kat. 2: Mitochondrien – Punkte: 3
    • Wird als Universelles Antioxidans bezeichnet, wirkt als direktes und indirektes Antioxidans.
    • Recycelt verbrauchte oder reduzierte Antioxidantien.
      • So können Moleküle wie Vitamin C, Vitamin E und Glutathion in seiner Gegenwart wiederholt verwendet werden.
    • Es ist ein notwendiger Cofaktor in den Mitochondrien für mehrere Reaktionen, ohne die es keine Energieproduktion gäbe.
  • Kat. 3: Alterungspfade – Punkte: 1
    • Moduliert die AMP-Kinase.
  • Kat. 5: Das Immunsystem – Punkt: 2
    • Hemmt NF-kB.
    • Verringert VCAM (vaskuläres Zelladhäsionsmolekül), ICAM ( interzelluläres Adhäsionsmolekül-1) und IL-6
  • Kat. 6 Wirkung auf einzelne Zellen – Punkte: 2
    • Reversiert Leber- und Nervenzellschäden.
  • Kat. 7 Abfallwirtschaft – Punkte: 1
    • Hypoglykämisches Mittel.
    • Möglicher Glykationsblocker.

Die Kaufmann-Nummer ist dann: 2.3.1.0.2.2.1

Dosis & Nebenwirkungen von ALA

Die Haupttransformationen des LA/DHLA-Redoxpaares. Zelluläre Aufnahme von exogenem LA und seine extrazelluläre Freisetzung; die mitochondriale Reduktion von R-LA zu R-DHLA in Gegenwart von Dihydro-Lipoamid-Dehydrogenase und zytosolische Reduktion von S/R-LA zu S/R-DHLA in Gegenwart von Glutathion-Reduktase oder Thioredoxin-Reduktase. Die Verbindung zwischen dem LA/DHLA-System und der zellulären Cystein-Aufnahme und GSH-Synthese.

Kaufmann gibt 300-600 mg / Tag ALA an, wobei die auf RS-ALA-Produkte verlinkt und keine Nebenwirkungen aufführt, was aus meiner Sicht klar Mega-Falsch ist! Ich kenne Menschen die ‘Hyperventilieren’ schon bei 40 mg am Tag – eingenommen in vorsichtigen 5 mg Dosen. Andere haben schon mit 8 mg / Tag Probleme (meist Kopfschmerzen, Übelkeit & Co.). All diese Menschen haben dann auch etwas was Sie verbindet: Eine hohe Belastung mit Quecksilber und Probleme mit der Leber, Niere bzw. anderen Ausscheidungsorganen.

Selbst Dr. Shade, der R-ALA als Nrf2-Aktivator und GSH-Beförderer zum Hg-Detox nutzt – macht dieses nur mit einem unterstützenden Rahmenprogram und einer Vorbereitungsphase die sicherstellt, das Nrf2 z.B. nicht epigenetisch blockiert ist (-> DIM), die Leber-Enzyme und Phase III, u.a. mit Phosphatidylcholine, unterstützt werden, (Darm-) Bindemittel zugeführt werden sowie Entzündungen im Darm (-> Endotoxine) unter Kontrolle sind.

Gerade eine Epi-Genetische Nrf2-Blockade (-> u.a. durch Schimmel, Toxine) kann nach Shade dazu führen, das Menschen schon auf kleinste Dosen bzw. Mengen von Thiolhaltigen Substanzen (-> u.a. ALA, Knoblauch, Kohlgewächse, Brokkoli-Sprossen) negativ reagieren. Dies weil Nrf2 blockiert ist und die antioxidativen Systeme ‘nicht hoch gefahren werden können um diese Stressoren (-> Pro-Oxidantien) zu ‘entgiften’. Hier hilft dann nach Shade oft DIM – einen Nrf2-Aktivator, welchen ich schon vorgestellt hatte.

Mein Mini-Fazit zu ALA

ALA ist aus meiner Sicht eher ein spezielles Werkzeug zur Schwermetall- und Toxin-Mobilisation und Ausleitung. Dabei passiert dieses beides auf intrazellulärer Ebene und umfasst auch das Gehirn – beides Dinge welches die Standard-Chelatoren DMPS und DMSA nicht leisten. In diesen Punkten bzw. auf dieser Ebene sind sich auch C. Shade und A. Hall Cutler einig. Was Cutler noch nicht wissen konnte, heutzutage aber klar ist: ALA (bzw. seine reduzierte Form DHLA) aktivieren Nrf2 – und damit die antioxidativen Systeme. Allerdings fördert ALA bzw. DHLA auch in vielfältiger Weise direkt oder indirekt die Synthese und Reduktion von Glutathion (-> Cystin nach Cystein-Umwandlung, nicht-enzymatische Reduktion von GSH, etc.).

Deswegen: ALA ist kein Spielzeug! Wer ALA zuführt sollte genau wissen was er tut… und tut das hoffentlich nur zum Hg-Detox und / oder nach dem Einnahme-Schema von Cutler….

Curcumin – Schlechter als Erwartet?!

Hinweis: Der nächste kurze Abschnitt ist nur für Freunde des Blogs sichtbar.

widersprüchlichen Ergebnisse zu denen aus den Originalberichten aufwiesen. Ich würde für letztere kein geld mehr ausgeben.

Mein Mini-Fazit zu Curcumin

Kurkuma-Pulver (Haldi) hat ca. 3-4% Gehalt an Curcumin. Das würde bedeuten, das für etwaige Effekte 100 oder mehr Gram Kurkuma am Tag verzehrt werden müssten. Das scheint mir extrem unmachbar, weswegen die Extrakte schon Ihren Sinn haben, wenn Sie bioverfügbar sind. So hat ggf. die Zubereitung den normalen Kurkumas (in Butter bzw. Ölen) sowie die Kombination mit anderen Gewürzen synergistische Effekte [39], welche z.B. auch die Bioverfügbarkeit verbessern.

Ich war in Bezug auf die Extrakte irgendwie immer kritisch und esse denn auch brav mein Kurkuma-Pulver weiter. Angesichts der Problematik mit der Bioverfügbarkeit und der relevanten Dosierungen ist der Einsatz von Curcumin aus meiner Sicht ganz klar abzuwägen: Entweder werden wirklich Top-Qualitäten ala BCM-95 (R)CG (das CG ist wichtig!) oder Metacurcumin in entsprechenden Dosen verwendet, ggf. Meriva, CurQfen oder Longvida sowie emulgierten Mischungen wie Phosal H50 Curcumin.

Vom allen “normalen” Kurkuma-Extrakten, egal in welcher angeblichen Potenz, dem Curcumin-C3-Komplex, BCM-95, BioCurcumax und Curcugreen würde ich insofern auch Abstand halten. “Richtig oder gar nicht”, speziell wenn Entzündungen und Nrf2-Aktivierung im Vordergrund stehen – was auch Kaufmann empfiehlt.

Aufpassen: Degradation (Abbau) von Phytonährstoffen in Lösungen & flüssigen Zubereitungen

Bisher hatte ich, in Bezug auf die Dosierungen, nur die üblichen oralen Zubereitungen als trockenes Pulver betrachtet. Die Effekte die den einzelnen Phytonährstoffen zugeschrieben werden, basieren allerdings auch auf Zellstudien, wo dann in der Regel flüssige bzw. wässrige Extrakte genutzt werden. Viele der Substanzen sind jedoch auch als:

  • (alkoholisch-) Wässrige Extrakte
  • Liposomale Zubereitungen (u.a. mit Ethanol, Glycerin, Wasser und Phosphatidylcholin) oder
  • Emulgationen in fetten (MCT, Olivenöl, Phospolipide, etc.)

erhältlich. Leider, und das ist das Problem, verhalten sich nun einzelnen Wirkstoffe sehr unterschiedlich in diesen Medien: Instabilitäten durch (Auto-) Oxidation, Epimerisierung, Hydroxylierung, Ringspaltung (-> Ring-cleavage) und andere Arten des (beschleunigten) Abbaus, wo dann noch die konkrete Formulierung, der pH-Wert der Lösung sowie die Lager- und Verarbeitungstemperatur zusätzliche Rollen spielen. [10][11][33]

Hinweis: Der nächste kurze Abschnitt ist nur für Freunde des Blogs sichtbar.

Das Problem an der (Auto-) oxidation ist dann noch, das es beim Abbau der Catechine zu einem Verlust von Wasserstoffatomen, zur Bildung von Semichinon-Radikalintermediaten, Superoxid und zur Bildung von Chinon-Oxidationsprodukten kommt, welche möglicherweise schädliche Folgen für Zellen und Gewebe haben können.

Genau diese Instabilitäten können den Autoren der Studie nach [33] dann auch dafür verantwortlich sein, das Ergebnisse von verschiedenen Zell- und Tierstudien so unterschiedlich ausfallen. Die Autoren gehen sogar so weit, das Sie schreiben (übersetzt mit deepl.com):

“Aus diesem Grund ist die genaue Übertragung von in vitro und präklinischer Forschung auf den Menschen bisher nicht gelungen“

Uff… vor allem, wenn man das mal weiter denkt, also was Zellstudien in Bezug auf orale Supplemente und Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen überhaupt taugen!

Achtung: DJ-1 nicht vergessen!

Im ersten Teil zu Nrf2 hatte ich schon kurz die Protein Deglycase DJ-1 (teils auch PARK7 genannt) erwähnt. DJ-1 ist ausschlaggebend dafür, dass NRF2 in der Zelle nicht abgebaut wird und sich NRF2 anreichern kann. Problem: Wenn das DJ-1-Protein nicht vorhanden oder überoxidiert ist, dann ist die NRF2-Expression minimal, selbst mit DIM oder anderen NRF2-Aktivatoren [19]. Ungut.

DJ-1 fungiert als Stresssensor (Redox-Status), der die Translokation von Transkriptionsfaktoren in den Zellkern ermöglicht (-> u.a. Nrf2), die Dopamin-Synthese reguliert, die Aktivität von pro-apoptotischen Signalwegen reduziert. [42] Eine geringe Expression wurde bei Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, Typ-2-Diabetes und männlicher Unfruchtbarkeit beobachtet. Allerdings gibt es auch eine Überexpression von DJ-1, die bei bei einigen Krebsarten festgestellt wurde, wobei eine Bindung von DJ-1 an SIRT1 und die Hemmung von p53 (ein Tumorsuppressor-Gen) als Mechanisms vermutet wird. So kann einen DJ-1-Überexpression zur Vernarbung der Leber und zur Zirrhose beitragen. [33].

In Bezug auf Nrf2 wirkt DJ1 auf 2 Arten [43][44]:

  • durch direkte Induktion von Nrf2;
  • durch Reduzierung der Ubiquitinierung (Degradation) von Nrf2.

Die Methoden und (pflanzlichen) Wirkstoffe bzw. Aktivitäten und Lebensmittel die DJ-1 stabilisieren und induzieren sind dann ähnlich derer, die auch für Nrf2 fördernd sind [33]:

  • Brokkoli-Sprossen (Sulforaphan)
  • Zimt (Natriumbenzoat)
  • Bewegung
  • Alpha-Liponsäure – verhindert die Herunterregulierung von DJ-1 [45], sehe ich jedoch kritisch!
  • Butyrat (Buttersäure) – erhöht DJ-1 um 300 %
  • CoQ10 (Ubisol-Q10) – schützt vor niedriger DJ-1-Aktivität bei PD
  • Curcumin (liposomal)
  • Pyrrolochinolinchinon (PQQ) – reduziert die Selbstoxidation von DJ-1
  • Quercetin
  • Resveratrol – reduziert oxidiertes DJ-1
  • Rhodiola (Salidoroside)
  • Melatonin

Reduziert wird DJ-1 durch folgende Dinge:

  • Alterung – Die DJ-1-Oxidation ist mit dem Altern erhöht. R
  • Hypoxie
  • Magnesiummangel
  • Sauerstoff
  • Pestizide (Organophosphate)
  • Vitamin-D-Mangel
  • Ashwaganda – reduziert DJ-1 in Krebs
  • N-Acetyl-L-Cystein (NAC) – reduziert DJ-1 in den Mitochondrien
  • Kokain
  • Dimethylfumarat (DMF) – hohe Dosen (MS-Medikamente)
  • Lovarstatin (Statin)
  • Ornidazol – vermindert DJ-1 in Spermien (Antibiotikum und Antiparasitikum)
  • Paclitaxel (Zytostatikum, Chemo)

Wichtig ist ggf. noch, das eine (induzierte) Überexpression von DJ-1 einen beeinträchtigten Nrf2-Signalweg wiederherstellen kann [20].

Mein Fazit

Der multiple Kreislauf aus Entzündung, exzessivem oxidativen Stress, Entgiftungsblockaden und Krankheit – Ergänzt um HPU, Zahnherde, Endotoxine und (psychischem) Stress nach H.C. Fricke

Chronische Infektionen, Schimmel, Dysbiose, Endotoxine, Schwermetalle wie Quecksilber, Wurzelkanäle und andere chronische Entzündungen können die Systeme von Nrf2 und Phase 2 & 3 der Entgiftung blockieren. Dies ist für mich ein Hauptgrund, warum viele Menschen, die multiple Empfindlichkeiten haben “und auf alles reagieren” nicht genesen.

Teils nennt man das ganze auch Chronic Inflammatory Response Syndrome (CIRS) bekannt, was für mich eine eher unspezifische Sammlung von Symptomen ist, die manchmal auch als Biotoxin-Krankheit, Schimmelpilz-Krankheit oder Multiple-Chemikalien-Sensitivität (MCS) bezeichnet wird. pauschal jedoch Nrf2 im Übermaß zu aktivieren kann aus meiner Sicht jedoch auch problematisch sein. Stellen sich Probleme bei der Einnahme von Nrf2-Aktivatoren ein, dann kann es sinnvoll sein erst einmal

  • Defizite in der Mikronährstoff-Versorgung zu beseitigen (u.a. Infusionen und NEM auf Basis von Blut– und Haar-Analysen),
  • eventuell vorliegende HPU , hormonelle Imbalancen und Zahnthematiken anzugehen,
  • den Magen- und Darmtrakt wieder herzustellen (z.B, mit Bindemittel gegen Endtoxine, fehlende Magensäure mit Betain-HCL ergänzen, Eliminations-Diäten umsetzten)
  • eine ggf. zugrunde liegenden Parasiten und / oder chronische Infektion zu beseitigen (z.B. mit Anti-Parasitenmittel wie Methylenblau, Iver****n, sowie Immun-Unterstützungen),
  • der Leber zu ermöglichen Toxine ordnungsgemäß in die Galle auszuscheiden (z.B. mit Phosphatidylcholin, Bitterstoffen & Co.) und
  • im Darm mittels Bindemittel Toxine zu binden bzw. deren Auswirkungen zu reduzieren.

Passieren diese Vorarbeiten nicht, dann wird bei jedem oxidativen Stress ggf. Nrf2 aktiviert – aber diese Aktivierung führt zu Teilen ins leere, weil die Toxine zwar mobilisiert werden, jedoch nicht (richtig) über die Leber ausgeschieden oder im Darm wieder re-absorbiert werden. Ist Nrf2 epigenetisch blockiert (u.a. durch Schimmel- oder Aflatoxine), dann kann hier ggf. (nach C. Shade) DIM helfen – allerdings in der ‘richtigen Art & Dosis’, was jedoch den Fokus dieses Artikels verlässt. Jedoch kann auch DIM alleine nicht jede Blockade lösen. Nach Shade ist ein potentieles Zeichen, das Nrf2 blockiert sein kann jedoch eine ungünstige Reaktion auf Thiolhaltiges wie Brokkoli-Sprossen, Alpha-Liponsäure, Knoblauch, Kohlgewächse, Zwiebeln und ähnliches. Viele Menschen mit einer Hg-Belastung, z.B. aus Amalgam-Plomben, berichten über “genau das”.

Zusammengefasst können viele potentielle Nrf2-Aktivatoren helfen, wobei bedacht werden muss, das einige dieses nur in Supra-Physiologischen Dosen effizient machen. Diesbezüglich kann aus meiner Sicht auch eine (rollierende) Kombination verschiedener Nrf2-Aktivatoren helfen [39] – wobei ich hier nicht sagen kann welche in welcher Dosis “genau”, weil hier die Studienlage dies nicht immer her gibt. Haritaki scheint mir hierbei aktuell noch der interessanteste Kandidat in Bezug auf Dosis, Preis und Seiteneffekte.

Die in diesem Beitrag vorgestellten Substanzen überzeugen mich in Bezug auf Nrf2, bis auf ALA, was jedoch eigene “Probleme” hat, eher nicht. Wer jedoch multiple Signalwege fördern mag, macht dieses ggf. mit EGCG, Quercetin und Pterostilben – wobei ich speziell EGCG nur intervallweise zuführen würde. Curcumin hinterlässt mich etwas ratlos, denn ich lese und höre viel gutes darüber. Allerdings scheint die richtige Qualität bzw. der richtige Extrakt “allentscheidend” zu sein.

Ach ja: Um die Bioverfügbarkeit zu optimieren sollte die Einnahme, wenn nicht eine Überempfindlichkeit des Magens dem entgegen spricht, ggf. auch auf nüchternen Magen passieren und in Bezug auf die AMPK-Aktivierung potentiell am morgen, also vor dem Frühstück, erfolgen.

Potentielle Produkte?

Diesbezüglich habe ich folgendes gefunden was ich verwenden würde, verwende oder verwendet habe:

Auch wenn ich hier auf Siliciumdioxid hinweise, nutze ich Produkte die dieses enthalten. Wichtig ist mir, das dieses, wenn es enthalten ist, die letzte Position in der Zutatenliste einnimmt.

Folgendes nutze ich um DJ-1 potentiell zu erhöhen:

Zwar kann die Buttersäure auch mit resistenter Stärke erhöht werden, aber diese befördert auch Endotoxine. Dies ist der Grund, warum ich immer alles frisch koche, denn ich muss die Produktion von Endotoxinen in meinem Magen- und Darmtrakt nicht erhöhen. Die Einnahme von Buttersäure scheint mir, je nach dem was man damit erreichen möchte, und speziell bei einer Vielzahl von Magen-Darm-Problemen, effektiver.

Ach ja: Wenn Ihr bei iHerb etwas bestellen solltet, dann gebt bitte den 5% Rabatt-Code “HER2060“ an – und tut mir damit einen kleinen Gefallen.

 

Links / Quellen

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