Sind Arginin & Citrullin sicher – oder kann eine Supplementierung auch schaden? Über NO, NOS-Enzyme, EBV, Herpes & Co.

By | 18. September 2019
eNOS/iNOS Expression und Folge-Reaktionen in Bezug auf OO und ONOO (Peroxinitrid)

Regulation der eNOS/iNOS Expression und Folge-Reaktionen in Bezug auf OO und ONOO (Peroxinitrid)

Die Gabe von Arginin und/oder Citrullin soll leistungsfördernd und NO (Stickstoffmonoxid)-Bildend wirken. Letzterem sind dann viele gute Wirkungen in Bezug auf Krankheiten von Arterien, Bluthochdruck & Co. zugeschrieben [z.B. 2, 3, 4]. Arginin & Citrullin werden in dieser Kombination weit angepriesen und als Nahrungsergänzungsmittel (NEM) auch gut verkauft – insb. auch im Bereich der (sportlichen) Leistungsoptimierung.

Weiterhin soll gerade Citrullin (in Verbindung mit Arginin) die Arginase (-> ein Enzym was Arginin zu Ornitin und Harnstoff abbaut) erniedrigen und auch so zu mehr NO führen. Überdies hinaus sollen beide angeblich zu weniger nitrosativem und oxidativem Stress führen -> also zu weniger Superoxid (-> OO, freies Radikal) in den NO-Synthasen und in Folge weniger Peroxinitrid (ONOO) [3, 4]. Wobei genau dies auch einige anders sehen. Die Frage ist dann – unter welchen Umständen könnte dies passieren?

Peroxinitrid war ja das “Superkrasse” Radikal, das effektiv für die meisten der heutigen Symptom-Krankheiten verantwortlich gemacht wird – zumindest aber als ein sehr, sehr entscheidender Co-Faktor [1].

Alles ‘nur gut’ mit Arginin & Citrullin?

Das alles immer nur gut ist – speziell wenn es fast jeder Schreibt – dem ist leider nicht so. Schon mehrfach kamen bei meinen Recherchen ungeliebte Seiteneffekte heraus, wie z.B. bei Chlorella oder meiner Superfood-Bullshitparade. Das mehr Arginin dann auch Herpes und einige Tumorarten [5] befördert wird fast nie erwähnt. Auch das die Arginase sehr starke Auswirkungen auf unser Immunsystem und die TH1/2 (und 17) Dominanz hat sagt einem kaum einer [6]. In meiner Kritik zu einem Buch über NO, Arginin & Citrullin hatte ich all dies schon (für hier unterstützende Leser) bemerkt.

Meine grundsätzliche Frage für diesen Artikel ist nun: Ist eine (längere) Arginin und/oder Citrullin-Supplementation für Menschen mit mitochondrialen Erkrankungen, chronischen Entzündungen, EHS, MCS, Fibromyalgie, etc. pp. eher sinnvoll – oder eher nachteilig? Und wenn Sie ggf. sinnvoll sein sollte – was muss beachtet werden?

Meine Detail-Fragen waren dann u.a.:

  • Hat die Gabe von Arginin und Citrullin auch Schattenseiten? Wenn ja, welche?
  • Ist eine Arginin und/oder Citrullin-Supplementation sinnvoll für Menschen mit Nitrostress & Co.?
  • Warum erwähnt Dr. M. Pall Arginin und Citrullin nicht in seiner Liste für sinnvolle Supplemente bei EHS & MCS?
  • Warum rät Dr. Kuklinski [8] von Arginin und Citrullin ab und hat bei seinen Patienten eher schlechte Erfahrungen gemacht?
  • Warum gibt es ggf. zeitliche Zusammenhänge zwischen einer Citrullin– Einnahme und dem Ausbrechen von EBV?
    • Wobei ja zumindest Arginin schützend wirken soll? [7]
  • Wie ist das eigentlich generell mit dormanten oder latenten Virus-Erkrankungen und Arginin?
    • Hilft hier zusätzliches Lysin?
  • Warum haben gerade Menschen mit EHS & MCS hohe Citrullin-Werte im Urin [9]?
    • Was auf eine hohe (i)NOS Aktivität hindeutet? Ist hier (mehr) Arginin/Citrullin ggf. schädlich oder Hilfreich?
  • Weiterhin berichten auch mir Menschen von negativen Erfahrungen mit (der Einnahme) von Arginin & Citrullin
    • Wobei die Positiven jedoch ‘gefühlt’ überwiegen.
  • Warum schreibt kaum einer mehr über die mitochondriale NOS (-> mtNOS) [10]
    • oder gibt es die gar nicht? [27][28]
  • Gibt es Fälle in denen die NOS-Enzyme gestört sind (insb. NOS3 -> eNOS)
    • zusätzliches Arginin soll hier nicht hilfreich sein und ggf. mehr oxidativen Stress machen…
    • Sagt zumindest NO-Forscher Dr. Nathan Bryan [34][35] und auch Dr. Ben Lynch [38]
  • Was ist mit dem Einfluss der Arginase und den Auswirkungen auf unser Immunsystem?
    • Insb. in Bezug auf die TH1/2 (17) Dominanz und die (ggf. veränderte) Immunantwort bei Infekten & Co.? [6]
  • Warum ist kaum zu lesen, das es kaum Langzeitstudien (>6 Monate gibt) und
    • das die paar die es gibt Fragen aufwerfen (‘demonstrated a concerning lack of safety and efficacy‘)? [13]
    • Was auch andere Studien bestätigen [14]

Und selbst das ist nicht alles – zumindest jedoch die Fragen die ich textuell auf Basis von Studien, Vorträgen & Co. formulieren kann und für die ich noch keine für mich befriedigenden Antworten gefunden habe.

Noch mal schnell die Basics

Elektron (+) von NADPH wird in der ungekoppelten eNOS in Abwesenheit von BH4 (oben) und / oder L-Arginin (unten) zu O2 übertragen, wodurch Superoxid erzeugt wird. BH4, Tetrahydrobiopterin; eNOS, endotheliale Stickstoffoxidsynthase; F, Flavin; NADPH, Nicotinamidadenindinucleotidphosphat. eNOS-Monomer produziert Superoxid. Die Entkopplung von eNOS erfolgt während der Umwandlung von eNOS-Homodimer in eNOS-Monomer.

Elektron (+) von NADPH wird in der ungekoppelten eNOS in Abwesenheit von BH4 (oben) und / oder L-Arginin (unten) zu O2 übertragen, wodurch Superoxid erzeugt wird. BH4, Tetrahydrobiopterin; eNOS, endotheliale Stickstoffoxidsynthase; F, Flavin; NADPH, Nicotinamidadenindinucleotidphosphat.
eNOS-Monomer produziert Superoxid. Die Entkopplung von eNOS erfolgt während der Umwandlung von eNOS-Homodimer in eNOS-Monomer. Bild basierend auf [2]

Die Idee der Arginin- und Citrullin-Supplementierung ist die Ankurbelung der Produktion von NO (insb. in der endothelialen (e)NOS -> Leistungssteigerung) und die Reduzierung der Produktion von Superoxid, was sich (mit NO) zu Peroxinitrit (ONOO) verbinden kann. Zudem soll die Entkopplung der NO-Synthasen verhindert werden, was auch zur Superoxid-Produktion beisteuert.

Das Citrullin soll dabei die Arginin-Abbauende Arginase hemmen und gleichzeitig als Substrat für das Arginin (->Recycling) dienen. Das ganze hat jedoch einen haken, wenn das Problem an einer anderen Stelle liegt und für eine gute NOS-Funktion die Substrate fehlen:

  • Fehlendes Vitamin B2 (für das Flavin ‘F’)
  • Folat und auch Vitamin C (-> Schutz & Erneuerung des BH4 aus BH2)
  • Genug Zink (Kopplung der NOS zu einem Dimer, nicht im Bild)
  • Genug Eisen bzw. Häm

Und sicher noch einige andere Co-Faktoren die ich vergessen habe 😉 Letzteres (Häm) ist ganz schlecht bei einer HPU – weil dann ausreichend Zink & aktives Vitamin B6 fehlt um Häm zu machen und Häm fehlgebildet wird! Auch mit einer Quecksilber-Belastung ist der Zink-Mineralstoffhaushalt kompromittiert!

Die ‘Klaviatur’ auf der hier gespielt wird ist also eine ganz feine: Mehr NO – was das Co-Substrat für das Super-Radikal Peroxinitrid ist – aber gleichzeitig stark aufpassen, das nicht zu viel Superoxid (u.a. in den NOS) produziert wird, wenn die NOS’en angekurbelt werden. Und das geht dann (meiner Ansicht nach) nur, wenn zudem auch Folat, etwas Vitamin C und Vitamin B2 eingeworfen wird. Wer macht das? In welchem Citrullin/Arginin-Supp ist das enthalten?

So ‘bewerben’ viele Menschen im Internet [15] und u.a. in Büchern Citrullin und Arginin – nach meiner Lesart – als faktisch Seiteneffektfrei. Das Problem: Ich habe bei meiner kurzen Recherche mehr Fragen als Antworten gefunden….

Fehlt überhaupt Arginin & Citrullin?

Arginin & Citrullin im Aminogram (Blutwert-Diagnostik).

Bevor ‘Mensch’ etwas einschmeißt ist es immer gut zu schauen ob überhaupt etwas fehlt. Ich habe deswegen mal ein Aminogram erstellen lassen (Übersicht über die Proteinversorgung im Blut) und das ganze sah recht gut aus – auch bei Arginin und Citrullin (siehe Bild nebenstehend rechts).

Da  frage ich mich dann doch noch mal ganz dolle: Was bringt hier noch mehr Arginin und Citrullin? Welche Ungleichgewichte werden hier ggf. erzeugt?

Ganz klar: Ein Arginin-Mangel ist nicht gut

Auswirkungen eines Arginin-Mangels

Auswirkungen eines Arginin-Mangels. Quelle: Arginases and Arginine Deficiency Syndromes, Sidney M. Morris, Jr. Quelle: [14]

Was ich zu Anfang noch mal klar stellen möchte: Ein Arginin-Mangel ist nicht gut, das stelle ich auch gar nicht in Frage, wie auch das nebenstehende Bild aufzeigt. Aus der zugehörigen Studie [14]:

arginine deficiency have been identified in an increasing number of diseases and conditions. Arginine insufficiency not only can activate a stress kinase pathway that impairs function of T lymphocytes but it also can inhibit the mitogen-activated protein kinase signaling pathway required for macrophage production of cytokines in response to bacterial endotoxin/lipopolysaccharide.”

Das Problem: Nach der Studie ist es nicht klar ob eine langfristige Supplementierung mit Arginin (oder Citrullin) in diesen speziellen Fällen sicher und effizient ist.

Warum hat keiner die mitochondriale NOS (mtNOS) auf dem Schirm?

In fast allen populären Beiträgen zu den NO-Synthasen wird maximal über die i-, e- und nNOS geschrieben. Die mitochondriale NOS (mtNOS), welche 1997 das erste mal Erwähnt wurde [21] und über die es viele weitere Publikationen gibt [u.a. 10,11,12, 21, 23], scheint wohl doch nicht mehr zu existieren [27][28] bzw. Fehlinterpretiert zu sein. Zumindest zeigt mir das – das im Kontext NOS noch nicht alles ‘Glasklar’ zu sein scheint.

Als Übersicht über die NOS‘en habe ich aus einem Vortrag von Kuklinski [8, Teil 2] mal folgende Tabelle extrahiert (und teilweise ergänzt):

NOSStimulierungWirkdauerWirkart
eNOSCa++-abhängig Endothelzellen1-5 sec.Endothel
nNOSCa++-abhängig Gliazellen1-5 sec.Neuronen
iNOSAntigene, Viren, Parasiten, BakterienTageSystemisch
mtNOSCa-Einstrom (NMDA, VGCC Aktivierung)Tage/WochenMitochondrien

Wer hier als Dauerleser im Blog aufgepasst hat, der wird sicher Hellhörig, wenn er liest, das die mtNOS (oder was auch immer da werkelt – ggf. auch nur eine nNOS-Variante) auch über den CA2+-Einstrom in die Zellen, ausgelöst über NMDA-Rezeptor (-> u.a. Chemikalien) und VGCCs (-> EMF) aktiviert werden kann.

Pro & Contra Arginin – Verschiedene Perspektiven

Pathologischer Ablauf in Bezug auf Ca2+ Einstrom in die Zelle (NMDA, VGCC-Aktiviert), NO-Synthase Aktivierung, Peroxinitrit-Bildung und Zelltod

Pathologischer Ablauf in Bezug auf Ca2+ Einstrom in die Zelle (NMDA, VGCC-Aktiviert), NO-Synthase Aktivierung, Peroxinitrit-Bildung und Zelltod. Adaptiert auf Basis von [24]

Wenn das NO (pathologisch) zu viel wird und/oder es in den Mitochondrien zu der Entstehung von zu viel Superoxid-Radikalen (OO) kommt  – z.B. Menschen mit kompromittierten Spiegeln an Q10, zu wenig ADP (Purinmangel), etc.  –  kann sich durch das gleichzeitige  Vorliegen von OO und (viel) NO sehr schnell das Superradikal Peroxinitrid bilden, bei dessen Neutralisierung die Superoxid-Dismutase (SOD, baut OO zu H2O2 ab) & andere Schutzmechanismen eher versagen [1].
Dr. Kuklinski (Anm.: von dem ich mich in Bezug auf seine LOGI-Kost und das Anwenden von sehr hoch dosierten Vitaminen und durchaus kritischer Alpha-Liponsäure, ganz klar distanziere) erwähnt in seinem Vortrag u.a. Medikamente, welche nach Ihm die NO-Synthese steigern: Cholesterinhemmer, Antihypertonika, Beta-Blocker, Potenzmittel, Arginin, etc. – und stellt dieses als Nachteil dar [8, Teil 5, Min. 0:20]. NO-Buchautor Michalk schreibt (zumindest 2014) kritisch bezüglich einer ablehnenden Haltung Kuklinskis in Bezug auf Arginin:

“Mein Problem an der Sache ist, dass viele ‚glauben‘ sie hätten Probleme mit zu viel NO, dabei ist es genau das Gegenteil. Metabolisches Syndrom als Beispiel geht einher mit einer massiven Steigerung von Arginase, das Arginin und somit NO abbaut. Kuklinski ist fest davon überzeugt, dass es eine KH-Verwertungsstörung ist, induziert durch NO.”

Die Argumentation von Michalk kann ich ebenfalls nachvollziehen – denn das die Polizei am Verbrechensort ist – muss nicht bedeuten, das diese das Verbrechen verübt hat. Zudem ist fehlenden Arginin ganz klar ein Problem. In 2015 gab es dann eine Studie die Kuklinski wohl etwas unterstützt: L. Litvinova et al. fanden (so wie ich es verstanden habe) heraus, dass [20, mit Verweis auf 19]:

”an excessive stimulation of mtNOS leads to mitochondrial dysfunctions, which contribute to metabolic syndromes

Es scheinen aber viele, die über Arginin, Citrullin & Co. schreiben, nicht auf die mtNOS einzugehen – obwohl diese immer wieder in Studien erwähnt wird und eine mehrfach höhere Aktivität besitzen soll, als alle 3 anderen NOS-Isoformen (eNOS, iNOS, nNOS) zusammen (zumindest noch 2003):

“This fourth isoform, the mtNOS, is responsible of the NO production in the mitochondria. It has been demonstrated that the NO-synthesizing capacity of mtNOS is higher than that derived from the combined activity of the all other NOS isoforms[19 mit Verweis auf 23]

In Bezug auf die mtNOS-Aktivität (wenn es die gibt) bliebe diese jedoch bei vielen Betrachtungen außen vor. Zwar gibt es Studien zu bestimmten Formen primärer mitochondrialer Erkrankungen, bei denen Arginin zur Therapie ausdrücklich empfohlen wird – es bleibt aus meiner Sicht jedoch zu prüfen, was der (grundlegende) Mechanismus der Störung jener Erkrankungen ist. Laut Dr. Kuklinski (bei dem ich in vielen Punkte auch nicht ‘mitgehe’) ist die Substitution von Arginin bei Mitochondropathie durch NO-Schädigung jedenfalls (in der Praxis) grundsätzlich eher nicht vorteilhaft.

Bei Symptome.ch [22] steht dann noch, das NO reversibel Enzyme der mitochondrialen Atmungskette wie die Cytochrom C-Oxidase (Komplex IV) der ETC (-> Citratzyklus) hemmt, was der Steuerung der Energiegewinnung dienen soll. Wenn es aber im Komplex IV der ETC ‚klemmt‘ dann ist das aus meinen Verständnis nicht gut -> Weniger ATP und wohl auch mehr Superoxid (OO). Zwar ist das wohl bei ‚physiologischen Konzentrationen‘ (eNOS) durchaus vorteilhaft – aber das ist ja nicht mein Punkt [25]:

“The binding of NO to cytochrome c oxidase and the resultant inhibition of respiration would seem detrimental, because ATP depletion would ensue. Indeed, in cases of excessive NO generation, complete inhibition of cytochrome c oxidase has been shown to contribute to pathology.5

… mein Interesse ist ja aus der Frage motiviert wie Arginin & Co. bei Menschen mit chronischen Entzündungen, EHS, MCS & Co. wirkt – und was in der mtNOS passiert, auf welche die Studie leider nicht eingeht. Zudem wäre zu klären ob Citrullin hier deutlich unterschiedlich wirkt.

Gedanken zur Arginase – und warum man Sie ggf. nicht supprimieren (senken) sollte

… dem Arginin-Abbauenden Enzym. Hier ist vorab wichtig zu wissen, das es bei einer erhöhten Arginase-Aktivität es zu falsch niedrig gemessenen Arginin-Werten kommen kann, da die Arginase in der Blutprobe noch weiter arbeitet.

Möchte man nun den Arginin-Spiegel erhöhen, dann ist Citrullin ggf. die geeignetere Substitutionsform (siehe auch das Bild ganz oben) – da stimme ich dem ‘Mainstream’ zu. Die Frage ist/war jedoch nicht wie man Arginin erhöht – sondern wann man dieses ggf. machen sollte und wann nicht.

  • Die Diskussionen & Artikel drehen sich meist um die i- und eNOS – jedoch nicht um die mtNOS!
    • das sagt aber nichts aus, wie sich Arginin & Co. bei “sekundären mitochondropathien” verhält…
  • Was, wenn ggf. ein niedriger Arginin-Spiegel oder eine erhöhte Arginase-Aktivität ein sinnvoller Adaptionsmechanismus auf einen pathologischen zustand ist?
    • z.B. Präeklampsie (‘excessive increases in plasma or tissue arginase may contribute to development of preeclampsia’)? [14]
    • oder bei bestimmten Tumorarten? (‘some tumor cells are auxotrophic for arginine and undergo cell cycle arrest and apoptosis in response to arginine deprivation’) [14][5]

Über die Arginase haben Citrullin & Arginin jedoch auch Einfluss auf das Immunsystem, insb. das adaptive Immunsystem und die TH1/TH2/TH17 Dominanz [6], wobei dann L-Arginin und L-Citrullin wieder anders wirken: Arginin pusht TH1, Citrullin eher Treg [31]. So wird es komplizierter, wenn z.B. 2 parallele Infektionen im Körper sind, z.B. ein Parasit und eine Tuberkulose (TBC) :

  • Im Versuch [17] wurde festgestellt, dass durch Parasitenbefall die Arginase-1 Aktivität steigt,
    • wohl um eine geeignete TH2-Immunantwort zu erreichen,
  • was jedoch bei der Parallelinfektion mit TBC nicht gut kommt,
    • da TH1 wichtig ist um das Mycobacterium zu bekämpfen.

Nun könnte man fragen, wer hat schon zwei Parallel-Infektionen? Antwort: 90% der Weltbevölkerung sollen Parasiten haben, d.h. jede weitere Infektion wäre eine Parallel-Infektion (bei den parasitär infizierten)!

Ich selber wäre da also sehr vorsichtig mit der Gegenregulation bei Krankheitsbedingter “Up- oder Downregulation”  der NO-Produktion, Arginase-Aktivität und des TH1/2/17/reg Immunsystems.

Aber das ist nicht alles, es gibt auch Krankheitserreger, die sich schützen indem Sie [17]:

  1. die Arginaseaktivität erhöhen, um damit bspw. die NO-gesteuerte Immunabwehr zu reduzieren oder
  2. selbst über Arginaseenzyme verfügen und Arginin als Substrat verstoffwechseln können!

Mir ist unklar was nun genau passiert wenn ich mit Arginin und Citrullin hier eingreife…. ggf. genau das was ich weiter unten zum Eppstein-Barr-Virus (EBV) ausführe – also das es zu einem Ausbruch dieses dormanten Virus durch Supplementation mit 15 g Citrullin pro Tag kommen kann.

In eine ähnliche Kerbe schlägt Dr. Datis Kharrazian, ein bekannter und Autoimmun- und Schilddrüsen-Experte, der in einem Artikel über NO-Modulation in Verbindung mit dem TH1/TH2/TH17 System schreibt [32]:

“We also know that taking arginine is not desirable, because although it might boost endothelial and neuronal nitric oxide, it may also boost the destructive inducible nitric oxide.”

Mehr iNOS Aktivität durch Arginin? Nicht unbedingt das was wir wollen – zumindest nicht im Übermaß. Welche Menschen haben nun recht – oder welche Studien? Anscheinend ist alles sehr abhängig vom Status im Körper. Und wenn ich das was Herr Dr. Kharrazian schreibt richtig deute – sind Menschen mit Autoimmunen Problemen mit Arginin nicht unbedingt gut beraten. Allerdings beantwortet dies nicht unbedingt die Frage nach der Wirksamkeit von Citrullin – und zweitens hat die iNOS ja auch positive Seiten und ist nicht nur ‘destructive’ wie Kharrazian schreibt (-> das wäre Sie nur, wenn dauerhaft überaktiviert).

Aber auch Joe Johen von Selfhacked weißt auf dieses Problem von Arginin hin – und die Möglichkeit (bei zu viel Arginin) das sich das vermehrte NO dann mit OO zu ONOO verbindet [33]. Offen bleibt natürlich für welche Menschen, wann, wie viel Arginin zu viel ist.

“Mehr NO” immer gut? – Dr M. Pall zu der Herkunft hoher NO-Werte

Ausschnitt aus einem Nitrostress-Profil: u.a. Citrullin im Urin.

Dr.M. Pall [9][16] berichtet darüber, das Citrullin (als Abbauprodukt) im Urin (aber auch NO) von Menschen mit chronischen Entzündungen (u.a. EHS, MCS) erhöht ist. Dabei wirken diese Stressoren anscheinend primär auf die so genannte iNOS (u.a. über VGCC oder NMDA-Rezeptor Aktivierung) und möglicher Weise auch über die Aktivierung der eNOS. Grundsätzlich muss mehr NO also nicht nur gut sein – es ist ‘wenn zu viel’ dann wohl auch ein erst einmal nur ein Marker der ggf. übermäßigen Aktivierung der NO-Synthasen [16]:

“Folglich ist das gemeinsame Merkmal (Anm.: Der Pathologie) die Erhöhung der Stickoxidwerte und nicht die spezifische Art oder die Arten der beteiligten Stickoxid-Synthasen.”
Ob NO dann die Polizei am Ort des Verbrechens – oder der Verbrecher selber ist – das ist damit noch nicht gesagt. Pall schreibt so auch [27]:
“Erstens ist aus klinischen Studien bekannt, dass einzelne Wirkstoffe, die bestimmte Teile des NO/ONOO–-Zyklus herabregulieren, bei Patienten mit den besprochenen Multisystemerkrankungen häufig zu Verbesserungen führen. Zweitens ist aus diesen klinischen Studien und anderen Studien bekannt, dass mehrere Teile des Zyklus eine Rolle spielen, was klar bestätigt, dass ein Mechanismus wie der NO/ONOO–-Zyklus den zentralen ätiologischen Mechanismus dieser Krankheiten darstellt.”
Dr. Kuklinski ergänzt mit ähnlichem Tenor [17]:
“… Situation schon bei chronischen Durchschlafstörungen mit rezidivierenden NO-Peaks. Nach dem Erwachen fehlt der Erholungseffekt, es treten lange Anlaufszeiten, Inappetenz, LWS-, Gelenkschmerzen und -steife auf. NO in der Exspirationsluft oder Urin-Citrullin sind pathologisch erhöht, bei gesunden Personen völlig normal. Bei Personen mit chronisch erhöhten NO-Bildungsraten wird dies zum Dauerzustand. Dass sie am Tage nicht leistungsfähig sind, liegt auf der Hand. In einer Studien an 125 Kindern mit ADS, ADHS (Lochen, Österreich), die auf Ritalin eingestellt werden sollten, konnten wir signifikant erhöhte Citrullinspiegel messen (noch unveröffentlichte Daten).”

Frage: Was ist (bzw. passiert), wenn Menschen – die unter autoimmunen Problemen leiden, wie Sie Pall (aber auch Kuklinski) beschreiben – nun mehr Arginin und Citrullin als Substrat für NO zur Verfügung stellen? Wird es dann schlimmer – oder besser?

Die Probleme liegen in diesen Fällen aus meiner Sicht sicher an anderen Baustellen – aber wenn Arginin als Substrat fehlen würde wäre das nicht gut. Liegt jedoch genetische NOS-Störung sowie ein autoimmuner Prozess (Entzündung) vor und wird dann noch Arginin und / oder Citrullin ‘extra’ zugeführt – was passiert dann?

Mehr Superoxid (& Nitrostress) durch L-Citrullin & Arginin-Zufuhr?

Aufmerksam auf diesen Aspekt – der ja gerade nicht so sein sollte wurde ich durch eine Studie, welche darauf hinweist, das sich die Forschung zu beiden Substanzen bisher hauptsächlich auf Studien relativ kurzer Dauer (< 6 Monate) stützt [13]:

“A major limitation of L-citrulline research to date is the short-term nature of most of the intervention periods of study. Long-term studies (>6 months) investigating the effects of L-arginine supplementation have demonstrated a concerning lack of safety and efficacy with respect to improvements in blood pressure regulation”
Weiterhin weist die gleiche Studie darauf hin, das vielfache Supplementierung mit L-Arginin dann doch mehr oxidativen Stress produziert haben – mit mehr Superoxid, weniger eNOS Expression – und in Folge sicher auch mit mehr Bildung von Perioxinitrit – also genau das Gegenteil von dem was viele behaupten [13]:
“Basic mechanistic studies in human umbilical endothelial cells have shown that repeated exposure to L-arginine promotes oxidative stress by increased superoxide formation and reduced eNOS protein expression
Warum kann das so sein? Der Körper und seine Biochemie sind komplex. Die Autoren vermuten eine Art der zellulären ‘Fehl-Adaption’. Was auch immer – hier ist noch viel Forschungsbedarf:
“It is thus plausible that prolonged exposure to L-arginine promotes cellular tolerance and maladaptation. The safety and efficacy of long-term L-citrulline supplementation therefore requires further investigation.”
Spannend dann auch zu lesen, das wohl sehr viele Studien nicht einmal die Konzentration von Arginin und Citrullin im Blutplasma gemessen hatten – also während der Intervention:
“Finally, except for pharmacokinetic studies, most L-citrulline supplementation studies fail to report the plasma/serum concentrations that were achieved.”
Fänd ich eigentlich wichtig für Rückschlüsse….

EBV (Eppstein-Barr-Virus) Ausbruch und Citrullin?

Blutwerte in Bezug auf EBV-VCA-IgG: Dieser mensch hatte mal EBV und verzichtet lieber auf höhere Dosen an Arginin & Citrullin.

Sehr viele Menschen dürften das EBV-Virus (Eppstein-Barr-Virus, was zu den Herpes-Viren zählt) dormant in sich tragen. Bei einem Ausbruch wird dies oft oft mit einer Grippe verwechselt – und die Ursache bleibt meist unerkannt.

Wer wissen mag, ob er mal EBV hatte und so das Virus und Antikörper in sich trägt kann das Testen. Dazu gibt es Bluttests (Infektionserologie), welche auf EBV-VCA-IgG testen (siehe Bild links). Wie sich dieser Wert dann in Bezug auf die ursächliche EVB-Infektion verhält ist ebenfalls nebenstehend abgebildet [37].

Infektionserologie: Entwicklung der EBV-VCA-IgG Markers nach einer EBV-Infektion. Quelle: [37]

Spannend fand ich in diesem Kontext dann einen Beitrag in einem Forum (Edubily), der eine Geschichte in Bezug auf das zeitliche Auftreten von EBV nach einer Citrullin (und Arginin) Supplementation beschreibt. Was war daran spannend? Das ich einen Menschen kenne, dem genau das gleiche passiert ist – recht kurz nach der (regelmäßigen) Einnahme von Citrullin brach EBV (welcher der Herpes-Familie entstammt) aus. Hier jedoch erst einmal aus dem Forumsbeitrag:

“Nach der Untersuchung Ende Nov. habe ich die Citrullin-Malat Dosis nochmal erhöht, auf durchschnittlich 15g/Tag. Positive Effekte habe ich keine feststellen können, im Gegenteil. Seit Anfang des Jahres wurde ich zunehmend müder und schlaffer. Bei einer Untersuchung im März wurde bei mir gemäß Laborwerten eine “primäre EBV-Infektion” diagnostiziert […] Meine Ärztin meinte, es handle sich wohl um eine Reaktivierung, vielleicht auch durch andere Viren.”

Ja, das ist so – ein EBV-Virus kann dormant sein und wieder zuschlagen, wenn etwas im Immunsystem nicht rund läuft! Spannend waren dann die Blutwerte (inkl. Referenzbereiche), die der Betroffene (15g Citrullin / Tag) gepostet hatte:

“Arginin: 208 µmol/L (75..140)
Ornithin: 147 µmol/L (42..120)
Citrullin: 176µmol/L (28..60)”

Alles meiner Ansicht nach sehr, sehr hoch – schon eher unphysiologisch hoch. Auch ein anderer Leiser meines Blogs hatte mir ähnliches bestätigt: Keine positiven Wirkungen nach Arginin-Gabe – eher ein schlechteres Gefühl. Zwar kenne ich auch persönlich auch wieder andere Stimmen – wo Citrullin (kurzzeitig) wirklich positives bewirkt hatte – jedoch ist mir das Bild deutlich zu uneinheitlich für den Hype der um Citrullin & Co. gemacht wird. Eigentlich sollte ja Arginin das TH1 Immunsystem und damit die Schlagkräftigkeit gegen (intrazelluläre) Viren stärken, wobei dies bei Citrullin wohl so nicht ausgeprägt ist [31]:

“We found L-arginine supplementation enhanced Th1 immune response by increasing IFN-γ production. Both the L-arginine and L-citrulline therapy can modulate regulatory T-cell (Treg) immune effects by increasing the IL-10 level. Only the L-citrulline group showed a TGF-β1 increase.”

Citrullin wirkt wohl doppelt auf das eher bremsende Treg System (-> Bremst CD4 Helferzellen, also TH1/2/17, sowie das CD8 System, die Lymphozyten), Arginin nur einmal. Wirkt Citrullin also ggf. zu dämpfend auf das TH1 System – und damit auf die Immunantwort bezüglich der Viren? Keine Ahnung – so tief habe ich mich nicht in die Materien eingearbeitet. Auf jeden Fall wirken Arginin und Citrullin auf das TH1/2/17/reg System und die Art der Immunantwort. Je nach Dosis, eigener TH1, TH2, TH17 Dominanz, etc. pp – können hier wohl verschiedenste Dinge passieren, die kaum einer individuell überblicken mag oder kann.

Was ist mit Arginin, wenn das NOS3-Enzym (eNOS) gestört ist?

Darauf weist u.a. NO-Forscher, Dr. Nathan Bryan, in einem spannenden Podcast über NO hin [34]. Bryan forsch seit vielen Jahren zu NO, hält Patente in diesem Bereich und entwickelt auch Produkte ‘abseits von Arginin’ um eine ausreichende NO-Produktion bei Menschen mit Problemen in den NOS-Enzymen zu unterstützen. Aus seinem FAQ [35]:

“Because NO deficiency is most commonly caused by a dysfunctional enzyme that converts L-arginine to nitric oxide, taking an L-arginine supplement is not the best strategy. The underlying problem in people with “endothelial dysfunction” and NO deficiency is the inability to utilize L-arginine to make NO so giving more L-arginine makes no sense biochemically.

Im Podcast [34] und auch auf seiner Seite führt Bryan dann aus, das eine zusätzliche Gabe von exogenen L-Arginin (und wohl auch Citrullin) dann sogar direkt zu mehr oxidativen Stress führen kann – also genau das was ‘wir’ nicht wollen. Das würde dann auch die negativen Erfahrungen von Kuklinski erklären – auch ohne mtNOS. Auch die Zurückhaltung mit Arginin bei Pall würde so Sinn machen.

Schmutzige Gene: NOS3 und Arginin-Stehlende Bakterien

Damit nicht genug – denn in das ‘gleiche Horn’ bläst (bzw. schreibt) auch Dr. Ben Lynch, Autor des Buches ‘Schmutzige Gene’ (Original: Dirty Genes) [38]. Lynch weißt darauf hin, das wenn die NOS3 (eNOS) nicht richtig arbeitet (-> durch epi-genetische Umschaltung aufgrund von Umweltfaktoren, insb. chemischen Substanzen, eines schlechten Lifestyles bzw. durch Expression der genetischen Anlage) die Zufuhr von exogenem Arginin (-> als Supplement) ebenfalls nach hinten los gehen kann. Anstatt NO produziert die NOS3 dann Superoxid (OO) – was zusätzlich durch einen Mangel an BH4 eskalieren kann (-> Industriechemikalien, Rauchen, etc.). Lynch weißt explizit darauf hin [38, Seite 194], das Arginin zwar ein funktionierendes NOS3 bei der NO-Produktion unterstützt – aber nicht unbedingt (u.a. wenn dieses Enzym abgekoppelt ist [39]).

Hier gibt es zwar mindestens zwei Einschränkungen:

  • Durch Infektionen kann im Körper mehr Arginin benötigt werden – und in Folge dann zu wenig für die NOS3 zur Verfügung stehen [40]. Dieses hätte dann ebenfalls die Produktion von (mehr) Superoxid und die Zerstörung von BH4 zur Folge
  • Durch Fehlbesiedlung des Darms können dort lebende Bakterien erhebliche Mengen an Arginin ‘Stehlen’Dadurch kann es dann ebenfalls zu einem Mangel kommen – wobei das Problem hier weder genetisch noch am ‘zu wenig’ Arginin liegt [41].

… aber schlauer wird der Normalanwender nun auch nicht daraus – weil er weder weiß wie die Bakterienbesiedlung im Darm aussieht oder ob eine entsprechende Infektion vor liegt, oder ob die BH4-Spiegel schon so niedrig sind, das zusätzliches Arginin nur noch die Produktion von Superoxid anheizt. Deswegen sind die Erfahrungen mit Arginin nach Lynch auch so verschieden.

Gestörte NOS3 – was tun?

In Bezug auf Supplemente die NO ‘sicher’ bzw. natürlich steigern können verweist Herr Bryan dann auf eigene Produkte die wohl bestimmte Pflanzenextrakte, u.a. Rote-Rüben (bzw. Rote Beete) Extrakt und andere Pflanzenstoff enthalten, welche die NO-Bildung fördern. Natürlich könne man auch gleich viel (grünen Blatt-) Salat und Rote Beete essen. Warum? Weil das Nitrat dann in NO gewandelt wird, was viele gute Effekte hat – u.a. sogar für die Zahngesundheit [36]. Hier hat sich von Seite der Forschung also auch einiges getan – denn früher hieß es eher das Nitrate (auch in nicht exzessiv gedüngten Gemüsen) eher schädlich sein. Hier muss jedoch klar zwischen Fleisch- und Wurstprodukten und Gemüsen unterschieden werden (Nitridpökelsalz -> Nitrosamine). So stellen denn nach Bryan [34] Gemüse ca. 80% der Basis unserer NO-Versorgung, Fleischprodukte jedoch nur 10%. Komischer Weise empfiehlt Dr. Lynch dann komplett etwas anderes [38]: Anstatt Arginin u.a. viel Fleisch (aber auch Hülsenfrüchte) sowie für Eisen und Vitamin B2 (-> wichtig für BH4) Leber, Nüsse, Rind- und Lammfleisch , sowie dunkelgrünes Blattgemüse. Im Kontext Supplemente empfiehöt Lynch dann ggf. Citrullin auszuprobieren – was auch meines verständnisses nach die bessere Variante zu Arginin ist.

Wie man sieht sind sich die Experten wohl eher nur in einem Einig: Arginin über Supplemente, eingeworfen ohne den individuellen Kontext zu kennen, kann arg nach hinten los gehen. Bei Citrullin mag es besser ausschauen – jedoch sollte auch hier optimaler Weise erst einmal an Mangel an Arginin, Ornithin und Citrullin nachgewiesen werden.

NO – ein “Zweischneidiges Schwert”?

Arginin & Citrullin? Ein zweischneidiges Schwert? Quelle: Pixabay

Eine andere Studie [26] beschreibt NO als zweischneidiges Schwert – NO sei ein wichtiger Botenstoff für die Zell-Kommunikation im Körper – und speziell auch im zentralem Nervensystem (ZNS) sehr wichtig. Eingriffe in das System durch Medikamente haben komplexe Auswirkungen, wobei:

The therapeutic challenge would be to succeed in manipulating the NO pathways selectively.”

Dies, da – wie ich hier schon mehrfach geschrieben habe – NO in hohen Dosen dazu beiträgt das zusammen mit OO das schädliche Peroxinitrit gebildet wird. Und wenn dann aufgrund irgend einer anderen Baustelle irgendwo viel OO entsteht, dann ist das Chaos perfekt:

“Nitric oxide can be conceived as a double-edged sword. On the one hand, in the low, constitutive mode, it has beneficial effects, mediating and protecting neuronal activity. On the other, in the high, unregulated mode, it is an indiscriminately damaging molecule. The possibility that NO can exist in distinct oxidation/reduction states with different biological actions provides further elucidation of mechanisms underlying the neuroprotective and neurotoxic effects of NO.”

Das Arginin auch Schattenseiten hat, das hat schon A. Cutler 1999 (Amalgam Illness) beschrieben [30]:

Arginine can enhance the growth of herpes and other viruses. It is not recommended if there are lots of viral problems or a family history of lymphoma. In order to make the immune system handle both viruses AND bacteria, it is best to take arginine and lysine together.”

Wobei Michalk die Kombi mit Lysin zumindest in Verbindung mit Herpes in seinem NO-Buch erwähnt. Cutler schreibt dann auch viel gutes über Arginin und schließt mit:

“While your body can make limited amounts of arginine from other things in your diet, it is actually an essential amino acid for children and during stress or illness when it promotes healing.”

Dabei möchte ich es für den aktuellen Beitrag erst einmal belassen… einfache Antworten scheint es wie (fast immer) nicht zu geben.

Mein Fazit – Quo Vadis Citrullin & Arginin?

In Kürze: Arginin (und auch Citrullin) würde ich nie ohne extra Lysin einnehmen! Dies unter anderem, weil Lysin und Arginin sich den gleichen Transporter im Verdauungstrakt teilen – und so hohe Dosen an Arginin dann noch die Lysin-Resorption reduzieren [42] – was aus meiner Sicht der Katastrophen-Fall wäre.

Wer NO steigern möchte – der macht dies aus meiner Sicht lieber auf dem natürlichen Weg über eine passende Ernährung. Höhere Mengen an Arginin & Citrullin dauerhaft für mehr ‘Pump’ oder eine (undifferenzierte) Langzeiteinnahme bei ungeklärtem NOS-Enzym und Körperstatus (-> u.a. unbekannte oder dormante Virus-Infektionen) ist es aus meiner Sicht das Risiko nicht wert. Exogenes Arginin (und auch Citrullin) scheint mir wenn überhaupt eine temporäre (ggf. intervallartige) Intervention bei (halbwegs) abgeklärten Rahmenbedingungen.

In jedem Fall sollte es (aus meiner Sicht) wirklich an Arginin und/oder Citrullin mangeln – bevor länger und insbesondere mit höheren Dosen (>= 5 g / Tag) supplementiert wird. Vorher ein Aminogram zu machen und EBV zu checken (VCA-IgG) ist da sicher keine Dumme Idee….

Natürlich kann Arginin und Citrullin NO erhöhen und positiv wirken…

Beide werden ja durchaus für bestehende mitochondriale Erkrankungen empfohlen (oder auch nicht) – weil sie potentiell eines der ‘Löcher’ bei Erzeugung von Superoxid in den NO-Synthasen schließen könn(t)en -> also das ggf. fehlenden Arginin am Ende der Kette, auf welches das Elektron übertragen wird. Dies scheinen viele Studien zu bestätigen – wobei es hier wohl keine Langzeiterfahrungen >6 Monate gibt und ‘man’ sich die Studien wirklich im Detail anschauen müsste.

Gesetzt dem Falle, dass an der mtNOS etwas dran ist, bliebe jedoch aus meiner Sicht immer noch zu klären, ob

  • a) bei bestimmten mitochondrialen Erkrankungen eine mtNOS-Überaktivierung vorliegt oder
  • b) eben gerade nicht, oder
  • c) ob eine Überaktivierung vorliegt – aber weil nicht genug Arginin vorhanden ist, die mtNOS dennoch zu wenig NO, jedoch zu viel Superoxid produziert.

Im Falle c) könnte etwas Arginin (bzw. Citrullin) vorteilhaft sein. Mit Citrullin sollte man dann ggf. vorsichtig sein, weil es für mich nicht klar ist, ob man die Arginase senken sollte – denn das ist noch eine zusätzliche Variable, welche ggf. von einem latenten bzw. versteckten Parasitenbefall oder einem dormanten Virus (ala EBV) abhängt. Hier bietet sich aber wohl auch die gleichzeitige Einnahme von Lysin an.

Wenn jedoch eine Störung der NOS-Enzyme nach Dr. Bryan [35] oder Lynch [38] vorliegt – dann würde man sich mit der Einnahme von extra L-Arginin (und ggf. auch Citrullin) nicht unbedingt einen Gefallen tun – weil die Problematik hier wieder eine andere ist. Wie man letzteres erkennt ist nicht Fokus dieses Artikels. Ich möchte hier nur aufzeigen, dass das, was einige positive Studien zu NO & Arginin schreiben – nicht immer, nicht in jeder Situation und auch nicht für alle Menschen gelten muss.

Etwas aus der ‘anekdotischen Kiste’ dazu

Ein Therapeut berichtete mir ‘Anekdotisch’ das Arginin-Gaben nicht von allen Patienten vertragen werden – es jedoch durchaus hilfreich ist, wenn es anschlägt. Jedoch zeigt sich wohl, das bei dauerhafter Gabe (Intravenös bzw. Oral) die positiven Effekten in der Regel nach einigen Monaten weniger werden oder sich zum Teil auch verkehren. Das ist das, woran ich mich noch erinnere – und das alles würde aus meiner Sicht hervorragend zu dem passen was ich in diesem Artikel recherchiert habe.

Von einem Menschen den ich direkt & gut kenne, weiß ich ebenfalls (wie schon weiter oben beschrieben) das ein EBV-Ausbruch zeitlich direkt auf eine Supplementation mit Citrullin (aber ohne Lysin) folgte. Den (dormanten) EBV-Virus tragen dabei auch in Deutschland viele Menschen,in oder mit sich – ohne sich dessen bewusst zu sein. Nur wenige Ärzte erkennen bei einer ‘Grippe’ den zu Grunde liegenden EBV-Ausbruch und noch weniger machen dann ein Virus-Profil (Infektionserologie) um Klarheit zu schaffen (bzw. wissen nicht mal das man ein Virus-Profil machen kann).

Hohes Ornithin als Marker für eine (zu hohe) Arginase-Aktivität?

Zum Anfang dieses Artikels habe ich ja erwähnt das die Arginase das Arginin zu Ornithin abbaut. Ggf. wären hohe Ornithin-Werte im Aminogram insofern zu deuten das hier eine Überaktivität der Arginase vorliegt und (etwas) Citrullin nicht die unklügste Idee wäre um die Arginase zu senken. Aber das wäre Stoff für einen komplett neuen Artikel…

Letztendlich: Keine einfachen Antworten…

Ich denke, das ich aufgezeigt habe, das es durchaus einige Studien gibt, welche die aus meiner Sicht oft sehr einseitig positiv dargestellten Effekte einer Arginin und / oder Citrullin Supplementierung, u.a. bei Daueranwendung, relativieren [13]. Was ggf. ein paar Tage, Wochen oder Monat funktioniert – könnte sich mit der Zeit, bei chronischer Supplementierung, umkehren bzw. individuell andere ungünstige Folgen haben.

Wenn jemand jedoch behauptet er kenne keine Studien die Zweifel an der Sicherheit von Arginin und Citrullin wecken würden – dann hat sich dieser Mensch sich aus meiner Sicht nicht ausreichend mit dem Thema beschäftigt bzw. betrachtet es aus meiner Perspektive zu undifferenziert. Zumindest sollte dieser Jemand dann auch konkret werden, für welche (maximalen) Dosen & Einnahmezeiträume sowie Co-Faktoren diese Aussage zutreffend sein sollte.

Arginin & Citrullin im Aminogram (Blutwert-Diagnostik).

Mir hat diese Recherche denn auch mal wieder gezeigt, das es bezüglich dieser Thematik (wie auch vielen anderen) keine einfachen oder pauschalen Antworten gibt. Ich selber finde das Thema Arginin & Citrullin sehr spannend, würde jedoch angesichts der Datenlage nur sehr verhalten damit umgehen und Lysin nicht vergessen wollen. Ggf. macht es ja auch Sinn eher nur Lysin zuzuführen – und das Immunsystem zu ‘preppen’? Auf jeden Fall sollten an Arginin & Citrullin interessierte Menschen aus meiner Sicht zumindest ein Aminogram machen – um zu prüfen ob überhaupt ein Mangel an Arginin & Citrullin vorliegt – oder ob es sogar ein relatives ‘zuviel’ davon im eigenen Körper gibt.

Abschließend gibt es aus meiner Sicht einfach zu viele Unbekannte… und wenn der Schuh nicht drückt, dann ist eine Zurückhaltung aus meiner Sicht hier, also bei Arginin & Citrullin, sicher nicht verkehrt. Nur für ‘mehr Pump’ würde ich Arginin und Citrullin nicht einnehmen wollen. Eine Dosis von 1-2g Arginin und Citrullin-Malat am Tag (und etwas Lysin, z.B. 1g) kann ich mir für mich als intervallartige Supplementierung jedoch durchaus vorstellen. (Deutlich) mehr jedoch nur als Kurzzeit-Intervention, z.B. bei Infekten [30].

 


Links/Quellen

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