Buchkritik: Der NO-Guide von Edubily (Arginin – Citrullin – NO)

By | 3. April 2019
NO Guide - Arginin - Citrullin - NO, Edubily (Chris Michalk)

Buch: NO Guide – Arginin – Citrullin – NO, Edubily (Chris Michalk)

Wer hier schon länger liest, der hat sicher mitbekommen das ich schon oft über NO-Synthase (Entgleisung), iNOS, eNOS, NO, Superoxid (OO) und Peroxinitrid (ONOO) geschrieben habe. So wird denn auch eine ‘Entgleisung’ der NO-Synthase(n) zusammen mit viel Superoxid (OO -> freies Radikal) als der primäre Schadens- Mechanismus für Alterung und die meisten der (Zivilisations-) Krankheiten angesehen! [1].

Da ich das Spiel mit dem NO und den NO-Synthasen etwas besser verstehen wollte – insbesondere wie man ggf. der pathologischen (-> krankhaften) Entgleisung ggf. vorbeugen kann – habe ich mir dieses knappe (e-)Buch mit ca. 40 Seiten Text zugelegt. Denn oft werden zwei Aminosäuren – Arginin und Citrullin – im Kontext NO genannt, welche u.a. Leistungssteigernd wirken sollen.

Meine eigene Frage war nun: Wirken diese beiden Aminosäuren auch schützend? Also gegen eine e/iNOS-Entgleisung? Wenn ja, wo sind da ggf. die Ausnahmen und Limitationen, also Seiteneffekte und Nebenwirkungen?

Zu Buch & Author

Von Chris Michalk, der auch als Edubily in seinem Blog & Forum auftritt habe ich schon ein anderes Buch besprochen: Das Handbuch (zu Ihrem Körper).

Das vorliegende Buch ist – das ist wichtig – ist eher kompaktes und schnell zu lesendes Script mit 40 recht übersichtlichen Seiten im A5-Layout. Ich schreibe das, weil manche wissenschaftliche Veröffentlichungen zum Thema NO & Peroxinitrid [1] die Länge des Buches leicht (um das mehrfache) übertreffen und sich vieles auch im Internet nachschlagen lässt [2][3][4]. Hervorzuheben ist, das Michalk als Referenzen ca. 170 Studien heranzieht, was augenscheinlich unterstützt, das er sich wirklich intensiv mit der Thematik beschäftigt hat.

Das Buch selber unterteilt sich grob in zwei Abschnitte und einen Ausblick:

  • Der Aufbau des Enzyms (Anm.: eNOS)
    • Wie funktioniert eNOS?
    • Wie „entkoppelt” es? Was können wir dagegen tun?
    • Was ist nitrosativer Stress? Wie verhindern wir ihn?
  • Stickstoffmonoxid – unzählige, hochwichtige Funktionen
    • NO und Gefäßgesundheit
    • NO und Stoffwechselgesundheit
    • NO, Langlebigkeit und Sport
  • Praktische Tips
  • Fazit und Ausblick

Im ersten Abschnitt wird die Theorie besprochen – und im zweiten Abschnitt dann die vielen Auswirkungen von NO in Bezug auf einen Ausschnitt der aktuellen Studienlage. Dabei ist die Betrachtung primär auf die positiven Auswirkungen fokussiert (-> Leistung), geht aber auch (kurz) auf potentielle (und wohl eher geringe) Gefahren bzw. Nebenwirkungen einer Arginin- und Citrullin Supplementierung ein.

Das Buch behandelt primär die eNOS (Arterien, Muskeln) und nicht die iNOS (Immunzellen), welche zentraler Bestandteil der pathologischen NOS-Entgleisung nach M. Pall und Pacher [1] ist. Jedoch bekommt auch die iNOS ihren kleinen Platz und es wird auf einige wichtige Zusammenhänge hingewiesen. Ganz fehlen tut jedoch meiner Ansicht nach die Erwähnung der mtNOS (mitochondriale NOS), von der viele Studien behaupten das es Sie gibt (-> eigene Isoform) und einige das es Sie in dieser Form nicht gibt. Auch auf Lysin wird meiner Meinung nach zu wenig eingegangen, da dieses in Kombination mit Arginin / Citrullin sehr wichtig sein kann. Mehr dazu jedoch in meiner Buchkritik am Ende…

Zum Inhalt

Hier fasse ich verkürzt die einzelnen Kapitel zusammen um einen Überblick über das Buch und wichtige Referenzen zu geben. Der geneigte Leser dieses Blogs hat dann einen besseren Überblick ob sich das Kaufen des Buches (sowie lesen im Detail) für Ihn noch lohnt.

Der Aufbau des Enzyms (Anm.: -> NOS-Enzym)

Das meiste was in diesem Kapitel zur Einführung steht, ist auch bei Arginin.de [6] nachzulesen – wobei die gesamten Infos dort den Inhalt und die Ausführlichkeit vom NO-Guide meines Erachtens deutlich überschreiten! Allerdings gibt der NO-Guide die jeweiligen Quellen an und hat auch ein paar schöne Bilder, die ich für diesen Artikel überarbeitet habe – welche es so nicht auf Arginin.de gab.

Isoformen

Nach Michalk gibt es in unserem Körper gibt drei verschiedene NO-Synthasen, Isoformen genannt, welche verschiedene Aufgaben haben. Grundsätzlich ist die Aufgabe der NO-Synthasen dabei das Gas Stickstoffmonoxid (NO) herzustellen. Dabei werden aus Substrat (-> Baumaterial) die Aminosäure Arginin, Sauerstoff (o2) und NADPH verwendet. Hier der Überblick:

Namen der IsoformenVorkommen
endotheliale NO-SynthaseNOS3Endothelzellen (Arterien)
inducible NO-SynthaseNOS2 Immunzellen
neuronale NO-SynthaseNOS1 Nervensystem

Enzym-Funktion

In diesem Abschnitt führt Michalk in die Funktion der NOS ein und bespricht Themen wie Kopplung und Entkopplung der NOS, Co-Faktoren sowie biochemischen Ablauf. Viel davon lässt sich auch im Paper von Maruyama (2013) [2] finden, aus dem Michalk auch die Grafiken 1:1 übernommen hat.

Gekoppeltes eNOS (eNOS-Homodimer) produziert NO. Zwei eNOS-Monomere werden mit Hilfe von Zn2 + verbunden, wodurch eNOS-Homodimer entsteht. BH4 verstärkt die Zn2 + -Verbindung, wobei die Dimerform erhalten bleibt. In gekoppelten NOS wird ein Elektron auf L-Arginin übertragen, wobei NO und L-Citrullin produziert werden.

Gekoppeltes eNOS (eNOS-Homodimer) produziert NO. Zwei eNOS-Monomere werden mit Hilfe von Zn2 + verbunden, wodurch eNOS-Homodimer entsteht. BH4 verstärkt die Zn2 + -Verbindung, wobei die Dimerform erhalten bleibt. In gekoppelten NOS wird ein Elektron auf L-Arginin übertragen, wobei NO und L-Citrullin produziert werden. Bild basierend auf [2]

Nebenstehend mal der Enzym-Aufbau, welchen ich selber noch mal in ‘schön’ umgesetzt habe. Die Beschreibung des Bildes in der Studie gibt dann auch faktisch das wieder was Michalk im Buch darlegt:

  • die eNOS besteht aus zwei gleichen Teilen (Mono-mere) die über Zink (Zn) zu einem Di-mer verkoppelt sind.
  • Das ‘F’ steht für ein Flavin, was keine Substanz im eigentlichen Sinne ist, sondern eine Gruppe (von Substanzen) – welche in diesem Falle aus Riboflavin (B2) hervorgeht. Das Flavin dient der Elektronenübertragung.
  • Dann BH4 (Tetrahydro-Biopepterin) – ein wesentlicher Faktor, den auch M. Pall erwähnt und der leicht in den Mangel geraten kann. Auch BH4 dient der Elektronenübertragung.
    • Anm: Und für seine Synthese braucht es Zink & Mangan
  • Dann noch ein Enzym der Häm-Gruppe als wesentlichen Bestandteil der NOS. Dies sind eisenhaltige Proteine welche mit Sauerstoff (O) arbeiten.

Die Substrate NADPH, Arginin und Sauerstoff werden ebenfalls benötigt. Zink übernimmt die Verkoppelung der beiden Monomere und Calcium spielt nach Michalk auch noch hier rein – wird jedoch aufgrund der untergeordneten Rolle hier nicht weiter erwähnt.

Abläufe

Damit die eNOS arbeitet braucht es das Dimer – denn die Ablaufe in beiden Monomeren laufen gleichzeitig und parallel ab. Bricht die Verbindung über das Zink auf, entkoppelt die NOS und es wird kein NO mehr produziert.

Grundsätzlich werden bei dem ganzen Elektronen transportiert -> Aufnahme (Reduktase-Domäne) und Abgabe (Oxidase-Domäne). Bei dem ganzen Prozess:

  • liefert NADPH liefert die Elektronen an die Reduktase-Domäne,
  • zwischendurch stellt die Häm-Gruppe Sauerstoff bereit,
  • die Flavine übertragen das Elektron auf die Häm-Gruppe,
  • BH4 und Arginin stehen in der Oxidase-Domäne bereit,
  • wobei BH4 mit der Häm-Gruppe wechselwirkt (-> Elektronenübertragung),
  • und am Ende das Arginin mit Elektronen beladen wird,
  • so das NO und Citrullin (aus Arginin) entstehen.

Prinzipielle Schwachstellen des Enzyms

Michalk schreibt das freie Elektronen nicht unser freund sind – denn diese förder die Entstehung von freien Radikalen. Auch die eNOS ist für so etwas leider anfällig. Fehlt z.B. Arginin, dann können die Elektronen nicht übertragen werden, verbleiben in der Häm-Gruppe und können zum Sauerstoff-Anion Superoxid verbunden werden (Anm.: ein freies Radikal, das sich mit NO schnell zu Peroxinitroid verbindet). Das gleiche passiert wenn BH4 fehlt.

In diesem Zusammenhang kann das Enzym dann auch entkoppeln – also in zwei dysfunktionale, Superoxid produzierende Monomere zerfallen.

Die Arginin-Schwachstelle

Elektron (+) von NADPH wird in der ungekoppelten eNOS in Abwesenheit von BH4 (oben) und / oder L-Arginin (unten) zu O2 übertragen, wodurch Superoxid erzeugt wird. BH4, Tetrahydrobiopterin; eNOS, endotheliale Stickstoffoxidsynthase; F, Flavin; NADPH, Nicotinamidadenindinucleotidphosphat. eNOS-Monomer produziert Superoxid. Die Entkopplung von eNOS erfolgt während der Umwandlung von eNOS-Homodimer in eNOS-Monomer.

Elektron (+) von NADPH wird in der ungekoppelten eNOS in Abwesenheit von BH4 (oben) und / oder L-Arginin (unten) zu O2 übertragen, wodurch Superoxid erzeugt wird. BH4, Tetrahydrobiopterin; eNOS, endotheliale Stickstoffoxidsynthase; F, Flavin; NADPH, Nicotinamidadenindinucleotidphosphat.
eNOS-Monomer produziert Superoxid. Die Entkopplung von eNOS erfolgt während der Umwandlung von eNOS-Homodimer in eNOS-Monomer. Bild basierend auf [2]

Hier schreibt Michalk in Anlehnung auf das obenstehende Bild (rechts, obere hälfte), das wenn Arginin als “Endverbraucher” der Elektronen fehlt dies nicht gut ist und eine L-Arginin Gabe hier oft helfen kann. In diesem Prozess kann es jedoch zu folgenden Problemen kommen:

  • Ein Stoff namens ADMA (asymmetrisches Dimethylarginin) kann die Bindungsstelle blockieren
    • Wobei dieser bei gerade bei NierenInsuffizienz um Faktor 2-12 erhöht sein kann!
    • aber auch bei viel Cholesterin, Bluthochdruck, Diabetes und Herz-Insuffizienz (2-3 fach)
  • Zudem wird Arginin durch das Enzym Arginase abgebaut
    • Und mehr bei bestimmten Krankheiten

Michalk schreibt dann, das bei 15 g Arginin am Tag die Werte von Malondialdehyd-modifiziertes LDL (MDA-LDL) – einem Marker von oxStress – halbieren. Zudem sollen auch ADMA und Homocystein-Werte sinken.

Die BH4-Schwachstelle

Die zweite Schwachstelle der NOS-Oxidase Domäne ist BH4. Theoretisch wird BH4 nach der Wechselwirkung mit der Häm-Gruppe (Elektronenübertragung) regeneriert. Das Problem ist, das das NO-Radikal Peroxinitrid selber mit BH4 reagiert und es zerstört. Zudem beeinträchtigt alles, was Elektronen raubt (-> Oxidation) das BH4.

Also müssen konstant Elektronen auf das BH4 übertragen werden um dieses zu regenerieren – was Vitamin C (Elektronenspender) und aktive Folsäure (5-Methyltetrahydrofolat) können. (Anm.: Beide werden denn auch von M. Pall als Möglichkeiten gegen iNOS-Entgleisungen bei EHS & MCS aufgeführt…)

Das Problem beim Folat: Viele Menschen (ca. 50%) sind von einer Gen-Mutation (Polymorphismus) betroffen, der die Kapazität zur Umwandlung von Folsäure in Folate deutlich reduziert – hier ist eine Supplementation in diesem Falle wohl eher günstig.

Zudem ist 5-MTHF noch ein Peroxinitit ‘Scavenger’ – kann also direkt Peroxinitrid erniedrigen und ist nach Michalk (zusammen mit Vitamin C) essentiell gegen nitrosativen und oxStress!

Faktoren, die die eNOS-Expression beeinflussen

eNOS/iNOS Expression und Folge-Reaktionen in Bezug auf OO und ONOO (Peroxinitrid)

Regulation der eNOS/iNOS Expression und Folge-Reaktionen in Bezug auf OO und ONOO (Peroxinitrid)

Hier geht Michalk auf Sport und Insulin als Co-Faktoren für die eNOS-Expression ein.

  • So steigt eNOS bei einer fallenden Insulin-Konzentration (Kalorien-Restriktion),
  • mit mehr T3 (Schilddrüse) steigt eNOS,
  • wobei das gebildete NO wohl wichtig für Mitochondriendichte und Glukose-Aufnahme ist,
  • zudem macht wohl auch ‘Stear stress’ (Spannungsstress) in den Arterien mehr NO (-> Sport),
  • sowie diverse Phytochemikalien (-> Pflanzen)

In diesem Kontext erwähnt Michalk auch kurz die iNOS, welche bei Entzündungen (Stress auf das Immunsystem) hochfährt und mehr NO Produziert. (Anm.: Hier entsteht jedoch sehr viel NO, mit dem Ziel auch ONOO zu produzieren was auch schädlich auf Bakterien & Viren wirkt). Aber auch im Viszeralfett (-> Fettleibigkeit) werden Zytokine produziert, welche dann iNOS übermäßig aktivieren und entkoppeln (weswegen Fettleibigkeit ja auch so schlecht ist).

Stickstoffmonoxid – unzählige hochwichtige Funktionen

Hier beginnt der zweite Teil des Scripts – auf ca. Seite 19. Hier werden dann konkret die verschiedensten Effekte auf den Körper, Gefäße & mehr benannt und besprochen. Am Ende gibt es dann noch einmal konkrete Tips in Bezug auf Dosierungen und verschiedene Stoffe (Supplemente) die e/iNOS Stabilisierend wirken (können) und eine Entkopplung der NOS verhindern mögen.

Wirkung auf die Gefäße

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