Folat Teil 1: Warum Folsäure aus Supplementen ungut ist (sowie etwas zu Folat und L-Methlyfolat)

By | 4. September 2019
Vereinfachter Folsäure / Folat-Metabolismus

Vereinfachter Folsäure / Folat-Metabolismus, basierend auf [4, 5, 6, 7, 8]

(Synthetische) Folsäure, Folat, Methylfolat, L-Methlyfolat, L-5-MTHF, 6(S)-5-Methyltetrahydrofolat, Metafolin, Quantrefolic (R), MTHFR-Mutation, Methylierung ggf. noch Homocystein – verwirrt?

Kann ich verstehen, war ich auch an einem Punkt.

Bereits 2017 schrieb ich einen Artikel zu Folat & Folsäure und das geschätzt ca. 80% der Deutschen zu wenig Folat mit der Nahrung zu sich nehmen. Auch etwas zu einer Mutation des so-genannten MTHFRGens stand im Artikel. Was macht die Mutation? Es bewirkt, dass ca. 10% der Europäer das Folat aus der Nahrung (teils bis zu 60%) schlechter zum wichtigen L-Methlyfolat umwandeln können. Methylfolat ist die biologisch aktive Form von Folat bzw. der synthetischen Folsäure. Was kann zu wenig Methylfolat bedeuten? U.a. ein (zu) hohes Homocystein (>10).

In dieser Artikel-Serie möchte ich das Thema Folsäure, Folat, (L-)Methylfolat & Co. etwas weiter vertiefen. Speziell die Arbeiten und das (aus meiner Sicht hervorragende) Buch von Dr. Ben Lynch (‘Schmutzige Gene’) [1] haben mir hier viele neue Sichtweisen und Aspekte eröffnet. Was erwartet den Leser?

  • Teil 1: Warum synthetische Folsäure aus Supplementen eine eher schlechte Idee ist…
    • Und der Unterschied zwischen Nahrungs-Folat, Folsäure und (L)-Methlyfolat
  • Teil 2: Was unterscheidet die verschiedenen Folate (u.a. (L)-Methlyfolat, 5-MTHF, Quantrefolic & Co. )?
    • Sowie etwas zu Dosierungen & Nebenwirkungen von zu viel Methylfolat (als Supplement)
  • Teil 3: Etwas zu der MTHFR-Mutation im Kontext Methylfolat und
    • Auswirkungen auf Histamin, Entgiftung, Neurotransmitter & Co.

Zumindest ist das der aktuelle Plan. Wann ich Zeit habe, dem allen im Detail nachzugehen – das kann ich noch nicht sagen.

Folat aus der Nahrung, Folsäure und (L-) 5-MTHF / Methylfolat – was ist der Unterschied?

Die verschiedenen Arten von 'Folsäure': Synthetisches Folsäure, natürliches Folat (viel THF) und biologisch aktives Methylfolat (MTHF)

Die verschiedenen Arten von ‘Folsäure’: Synthetisches Folsäure, natürliches Folat (viel THF) und biologisch aktives Methylfolat (MTHF)

Ich könnte auch schreiben: Warum ist synthetische Folsäure (in vielen Billig-NEMs, Schwangerschafts-NEMs und Nahrungsmitteln wie Cornflakes & Co.) so problematisch?

Die Antwort in Kürze: Weil Sie genau das Gegenteil von dem macht, was Sie machen sollte. Synthetische Folsäure kann den ganzen Folsäuremetabolismus (bzw. die Methylierung) abwürgen bzw. behindern!

Das Problem ist, dass Folsäure ein Sammel- bzw. Oberbegriff’ für die verschiedenen Arten von Folaten bzw. ähnlichen chemischen Verbindungen ist (-> Siehe auch das nebenstehende Bild). Der Oberbegriff unterteilt sich dabei in folgende ‘groben’ Gruppen [1][7][8][9][10][11]:

  • Synthetische Folsäure: Diese Form (auf welche der Körper so nicht vorbereitet ist) muss erst noch ‘umständlich’ umgewandelt werden, (ver-)braucht dabei das Enzym DHFR (Dihydrofolatreduktase), was aber auch für die normale Folat-Nutzung (aus der Nahrung) gebraucht wird. Das ist jedoch nur begrenzt verfügbar….
  • Natürliches Folat (z.B. über grüne Blatt-Salate): Dieses Enzym liegt in verschiedenen Formen vor (u.a. THF) und benötigt u.a. auch das Enzym DHFR zur Umwandlung. Das wird aber durch das synthetische Folat schon verbraucht…
  • Methylfolat (5-MTHF): Dies ist das aktive Folat (z.B. auch in guten Supplemente), was das ‘Endprodukt’ des Folat-Stoffwechsels ist.  Es wird aus TetraHydrofolat (THF) über 5,10-Methylen-THF mittels des Enzyms MHTFR gebaut, was jedoch durch (Epi-)genetische Störungen (Gen-Polymorphismus) bis zu ca. 60% ‘weniger gut’ klappen kann.

Die Probleme der synthetischen Folsäure sind aber noch schlimmer: Nicht nur wird die Nutzung der natürlichen verhindert (‘verbrauch’ des DHFR Enzyms) – sondern es gelangt auch noch viel der synthetischen Folsäure ins Blut. Diese besetzt dann wohl Rezeptoren für das natürliche Folat und stört so u.a. viele weitere Stoffwechsel-Pfade. Das Resultat habe ich oben schon beschrieben: Folsäure kann den ganzen Folsäuremetabolismus (bzw. die Methylierung) abwürgen bzw. stark behindern!

Das ist dann auch für mich der Grund, warum die Gabe von (synthetischer) Folsäure in vielen Studien das Krebsrisiko (und andere) erhöht hat [10]. Abr diese Folsäure macht noch mehr: Sie reduziert z.B. die Zytotoxizität der natürlichen Killerzellen (NK) – und damit die Effektivität der Immunantwort bei Infekten [12]! Wer dann weiß, dass Folsäure pro Kilo nur einen zweistelligen Eurobetrag kostet, aber Methylfolat mehrere tausend Euro – der wundert sich nicht warum Folsäure gerne verwendet wird.

Und warum hat das keiner früher gemerkt, also das Folsäure ‘Müll’ ist?

Naja, das ganze ist schon länger in der Diskussion, mindestens seit 2006 [5][6], also über 10 Jahre. Damals ging die Diskussion rein um die synthetische Folsäure und dem Folat aus der Nahrung – irgendwas stimmte nicht – aber die genauen Mechanismen waren wohl noch unklar [5]:

“Recent data alsosuggest the need to distinguish between naturally occurring folates and folic acid, the synthetic form added to supplements and fortified foods, further complicating the already complex story of a potent vitamin”

So dass von einer allgemeinen Zugabe von Folsäure aufgrund der Datenlage eher abgeraten wurde [6]. In einer Studie aus 2014 [7], auch schon wieder 5 Jahre her, wird dann auch der Casus-Knacktus benannt [7]:

“The most obvious reason for the discrepancy between findings in this study and those in previous studies that showed the gut reduction and methylation of folic acid was the use of rodent models (most typically rat) and human cell lines. Both of these approaches have inherent weaknesses. Rats have significantly higher concentrations of DHFR than do humans (24), which make rats a poor model for human folic acid metabolism.”

In Deutsch: Getestet wurde an Ratten – welche viel mehr DFHR haben als Menschen (ich meine so um den Faktor 200) – also die Folsäure (deutlich) besser nach DHF und THF umwandeln können. So gelangt bei den Ratten (im Vergleich zum Menschen) weniger synthetische Folsäure ins Blut, da mehr DHFR für die Umwandlung in Methylfolat bereitsteht.

Weitere Co-Faktoren: Vitamin B6-P5P (Aktiviert) und B2

Wer meinen Beitrag zur mitochondrialen Stoffwechsel-Störung HPU gelesen hat, der erinnert sich, das ggf. 10-30% der westeuropäischen Bevölkerung davon (mehr oder weniger) betroffen sein könnten. Gehe ich nach dem was mir selber bekannt ist – stimme ich der Einschätzung von Dr. Mutter voll zu (-> also den ggf. 30% der Bevölkerung die eine angeborene bzw. erworbene HPU haben).

Was ist das Problem?

Die Menschen mit HPU haben in der Regel einen Mangel an aktivem Vitamin B6-P5P und Zink. Was braucht aber der Umwandlungsschritt von THF nach 5,10-Methylen-THF? B6-P5P! Was braucht es für den Abbau von Homocystein neben Folat & Vitamin B12? Ebenfalls aktives Vitamin B6-P5P. Wer also ein hohes Homocystein hat – und bei dem normales B6, Methylfolat & Co. nichts bringt – der sollte sich mal auf eine HPU testen und über die Supplementierung von B6-P5P nachdenken.

Vitamin B2 sollte eigentlich, bei halbwegs sinnvoller Ernährung, genug zur Verfügung stehen. Insofern stellt das B2 für mich hier keinen Engpass dar.

Synthetische Folsäure <-> Folat aus der Nahrung <-> Methylfolat die Unterschiede mit mehr Detail

Etwas weiter oben hatte ich schon geschrieben, dass der Körper keine synthetische Folsäure kennt. Das Bild am Anfang des Artikels zeigt das Dilemma schon etwas auf. Es ist aus verschiedenen Quellen erstellt [3, 4] und mit Daten und Korrekturen ergänzt [5, 6, 7, 8]. Links oben sieht man die Folsäure – rechts daneben das Folat aus der Nahrung (-> meist THF, umgangssprachlich ebenfalls oft ‘Folsäure’). Die synthetische Folsäure kann dennoch vom Körper genutzt werden: In dem das Enzym DHFR (Dihydrofolatreduktase), z.B. neben der Leber wohl auch in den Schleimhautzellen des Darmlumens vorhanden [7], die Folsäure zu DHF und in einem zweiten Schritt zu THF wandelt [11]. Leider recht die Enzymaktivität des DHFR nicht aus, so dass viel Folsäure ins Blut geht – nicht gut.

Wenn nur ein ‘bisschen’ Folsäure gegeben wird, dann hat das wohl auch einige positive Effekte – immerhin wird ja ein Teils mittels des DHFR-Enzyms in DHF und THF (sowie später dann zu 5-MTHF) gewandelt. Irgendwie hat das mit der Folsäure ja auch funktioniert. Das Problem: Es gibt auch negative Effekte, die wohl mit der Dauer der Einnahme und mit der Höhe der Dosis steigen.

Vorgeschlagene Folatabsorption aus dem Darmlumen, Stoffwechsel in Schleimhautzellen und in die Leberportalvene transportieren. DHFR, Dihydrofolatreduktase; MRP3, Multiresistenzprotein 3; PCFT, protonengekoppelter Folattransporter; THF, Tetrahydrofolat; 5-FormylTHF, 5-
Formyltetrahydrofolsäure; 5-MTHF, 5-Methyltetrahydrofolsäure. Quelle: [7]

Da die meisten Enzyme und Zellmembranen Folsäure und Folat nicht unterscheiden können, werden wohl, wie ebenfalls schon beschrieben, die Folat-Rezeptoren und die Methylierung blockiert. Ggf. hat dieses auch Epi-genetische Auswirkungen, welche, in Kombination mit einem Polymorphismus des MTHFR-Gens, fatal für die Versorgung mit ausreichend Methylfolat wären.

Darüber hinaus muss auch ein Teil des Nahrungs-Folates über die DHFR in THF gewandelt werden (-> siehe auch das erste Bild im Artikel). Da das DHFR-Enzym aber durch die synthetische Folsäure schon ‘Überstunden schiebt’, wird nun auch dessen Verwertung blockiert. Autsch!

Die Studie, aus welcher nebenstehendes Bild entnommen ist, testete dann auch, wie viel synthetische Folsäure in den Schleimhautzellen umgewandelt wird und wie viel ins Blut gelangt [7]:

“Fifteen minutes after a dose of folic acid, 80 ± 12% of labeled folate in the hepatic portal vein was unmodified folic acid. In contrast, after a dose of labeled 5-FormylTHF, only 4 ± 18% of labeled folate in the portal vein was unmodified 5-FormylTHF, and the rest had been converted to 5-MTHF after 15 min (postdose).”

Die Autoren der Studie schließen daraus, das der menschliche Magen gut Folate aus der Nahrung zu 5-MTHF (also aktivem Methylfolat) umbauen kann, jedoch nicht die synthetische Folsäure – bei der hier ca. 80% im Blut landete. Wird direkt 5-Methylfolat gegeben, dann erspart sich der jeweilige Mensch natürlich alle Unwägbarkeiten der meisten der verschiedenen Enzym- und Umwandlungsschritte.

Teilweise unterschiedliche Erklärungen / Detailstufen in den Studien

Etwas, was mich beim Lesen der verschiedenen Studien und Artikel immer wieder irritiert hat, ist dass der Folat-Metabolismus immer mal etwas anders erklärt wird und ich in den letzten Feinheiten nicht ganz durchblicke. Wichtig ist jedoch, das das THF irgendwann durch die Vitamin-B6 abhängige SHMT (Serin Hydroxymethyltransferase) nach 5,10-methylenTHF und dann durch die Methylentetrahydrofolat Reduktase (MTHFR) irreversibel nach 5-MTHF (5-Methylfolat) gewandelt wird.

Der letzte Schritt ist wichtig um Methyl-Gruppen (vom Methylfolat) für die Re-Methylierung von Homocystein an die Vitamin B-12 abhängige Methionin-Synthase zu liefern. Methionin ist dann das Substrat für SAM (S-Adenosylmethionin), was ein Methlygruppen-Donator für sehr viele andere Methlylierungs-Prozesse im Körper ist (DNA, RNA, Neurotransmitter, Phospholipide, Proteine, Histone, etc.). Interessant ist ggf. auch, das SAM primär für die Synthese von Kreatin verwendet wird. Eine Einnahme von Kreatin könnte so den Bedarf an SAM reduzieren bzw. mehr SAM für andere Prozesse im Körper ‘frei machen’.

Blutwert-Diagnostik: Wie stelle ich fest, das was im Argen ist? Ganz schlecht….

Ist der Homocystein-Wert im Blutbild zu hoch, dann sollte unbedingt auf Folat, Vitamin B12 und Vitamin B6 geschaut werden. Menschen mit einer HPU (-> B6) oder sich strikt vegetarisch ernährende Menschen (-> B12, Kreatin) sollten dann ggf. über eine entsprechende Supplementierung nachdenken. Mangelt es an (aktivem) Methylfolat, dann kann auch eine MTHFR-Mutation vorliegen und die direkte Zufuhr von Methylfolat nötig  sein.

Das Problem bei den Blutwerten ist jedoch, das mit dem Wert der Folsäure das Gesamt-Folat gemessen wird, also die Summe verschiedener Folat-Formen – und nicht nur die aktive. Wer nun eine MTHFR-Mutation hat – mag ggf. einen Top Folsäure-Wert haben, jedoch einen Mangel an aktiven 5-Methylfolat, weil die Vorstufen eben nicht in das 5-MTHF umgewandelt werden. Zu niedrig ist also zu niedrig – und gut + hoch sagt nicht unbedingt etwas aus. Dies sollte unbedingt im Kontext Folsäure im Blutbild beachtet werden!
In welcher Weise nun bei erhöhten Homocystein-Werten vorgegangen wird, also wie a) auf B12, B6 und Folat geschaut b), und mit welcher Dosis eventuell Supplementiert wird, c) eine HPU und d) das Vorhandensein eines einfachen oder doppelten Gen-Polymorphismus des MTHFR-Gens überprüft wird – das alles liegt außerhalb des Fokus dieses Artikels (wird jedoch in den verlinkten Artikeln angesprochen).

Mein Fazit

Niemals Folsäure supplenmentieren! Ganz wichtig, etwas was auch Dr. Ben Lynch in seinem Buch [1], mehrfach erwähnt:
  • Immer auf alle Packungen – insb. von Fertignahrung u.a. Cornflakes & hoch verarbeitete Cerialien – schauen
    • Alles mit Folsäure meiden wie die ‘Pest’.
  • Niemals Nahrungsergänzungsmittel mit Folsäure kaufen!
    • Das kann auch bei ‘besseren’ Firmen passieren…
  • Dies insbesondere bei Produkten für Schwangere beachten
    • Hier sind gerade die Produkte von klassischen Pharma-Unternehmen betroffen
    • Einige enthalten auch Methylfolat – aber dennoch noch Folsäure. Also ganz genau schauen!
Für mich ist unverständlich, warum, angesichts der Studien- und Datenlage, überhaupt noch synthetische Folsäure verwendet wird bzw. verwendet werden darf!

Die Quellen meiner Folsäure (Cronometer).

Wenn also mit Folat bzw. ‘Folsäure’ supplementiert wird, sollte diese explizit in der (L-) Methylfolat, 6(S)-5-Methyltetrahydrofolat Form (bzw. ähnlich) oder z.B. als Metafolin, Quantrefolic (Markennamen) vorliegen. Steht irgendwo ‘Folsäure’, aber nicht später irgendwas mit den vorgenannten begriffen auf der Packung (oder ähnliches – mehr in Teil 2), dann würde ich die Finger von dem Produkt lassen.

Aber auch mit Methylfolat würde ich nichts (pauschal) übertreiben: Denn der Körper kann bei der direkten Zufuhr von Methylfolat nichts mehr ‘nach Bedarf’ regulieren (-> Meint: Es gibt auch ein zu viel…). Eine Orientierung an den täglichen Zufuhrempfehlungen (um die 200-400 µg) halte ich für sinnvoll. Besteht keine (einfache oder doppelte) Mutation des MTHFR-Gens, dann würde ich im ersten Schritt auf viel gute, an Folat reiche, Lebensmittel setzten.

Was bringt richtig ‘krass’ viel Folat? Brokkoli!

Was sonst noch? Dunkelgrüne Blattsalate und Kreuzblütler wie z.B. Grünkohl & Co. Also besser keinen Eisbergsalat, sondern frisches und dunkles Grün, Löwenzahn – am besten aus dem eigenen Garten oder frisch von der Wiese. Das Problem: Wärme, Licht und lange Lagerung reduziert das Folat in der Nahrung.


Links/Quellen

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