Eisen-Update Teil 1: Das große Bild zum Eisen-Metabolismus (inkl. Hepcidin, Ferroportin) & das Retikuloendotheliale System (RES)

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Bei HPU kompromitiert: Die Häm-Synthese.

Rote Blutkörperchen (Häm) speichern ca. 70% des Körper-Eisens. Quelle: Pixabay

In meinem Eisen-Spezial aus Anfang 2023 schrieb ich im Kern darüber, dass von einem “niedrigen” Serum-Ferritin alleine, speziell wenn dieser Wert >= 18 ng/ml [10] und auch der Hb-Wert o.k. ist (>12 g/dl bei Frauen bzw. >13 g/dl bei Männern) ist, keine pauschale Gabe Eisen-Supplementen und speziell Eisen-Infusionen abhängig gemacht werden sollte, ohne weitere Untersuchungen anzustellen.

Ggf. fehlt nicht einmal “Netto-” Eisen, sondern nur bioverfügbares Kupfer und Retinol (Vitamin A), wobei letzteres Kupfer bioverfügbar macht. Oder das Eisen ist wegen chronischer Entzündungen “weggesperrt”, wobei dies eher (sehr) hohe Ferritin-Werte betrifft.

Die (grundsätzliche) Kritik an der pauschalen Gabe von Eisen-Supplementen bei Serum-Ferritin Werten >= 18 ng/ml, ohne auf die vielen anderen Ursachen zu schauen, wird so von vielen, u.a. Thomas E. Levy, MD, geteilt, von dem ich fast zu jedem seiner Bücher eine Empfehlung hier im Blog verfasst habe. Zu viel Eisen im Körper und auch Eisen-Supplemente, wo diese nicht zwingend benötigt werden, sind in der Regel, speziell wenn genug Eisen da ist, nicht der Gesundheit zuträglich, wie ich es schon in meinem Eisen-Artikel aus 2017 beschrieben hatte.

Was keiner der vorgenannten beantworte, und was ich auch im Eisen-Spezial-Artikel nicht behandelt habe, ist jedoch,

  • was nun niedrige (< 15-18 ng/ml) bzw. einstellige Ferritin-Werte (< 10 ng/ml) konkret aussagen,
  • wie solche niedrigen Serum-Ferritin Werte unter welchen Bedingungen zu Stande kommen,
  • warum die meisten Serum-Ferritin von mit 20-70 ng/ml keinen Eisenmangel haben, aber andere Menschen mit gleichen oder höheren Ferritin-Werten jedoch schon.
  • warum Retinol (Vitamin A) und ggf. Kupfer, bei weitem nicht allen helfen,
  • warum Eisen-Infusionen diesen Menschen, wenn Sie helfen, oft nur kurzfristig helfen
  • wie nun einige umfassende Diagnose + jeweilige Behandlung für die Vielzahl verschiedener Ursachen genau auszusehen hat.

Klar ist: Die Eisen-Thematik ist sehr vielschichtig, weswegen es nicht in der Standard-Diagnoseschema von 0815-Ratgebern, passt. Aus meiner Sicht gibt es verschiedenste Störungen des Eisen-Metabolismus, mit sehr verschiedenen Ursachen, welche nicht immer einfache Lösungen haben. Die wichtigsten Aspekte sind für mich:

  • a) Zu wenig Eisen in der (ausgewogenen & ggf. gut geplanten) Ernährung -> eher Unwahrscheinlich!
    • Allerdings ist mit Cola, Kartoffelchips & Pommes, aber auch einigen “Pudding-Vegan”-Varianten auch “kein Blumenstrauß” zu gewinnen…
  • b) Fehlende Co-Faktoren für die Ferroxidase -> Eisen “Transportfähig” machen
  • c) Chronische Entzündungen welche Hepcidin (und Serum-Ferritin) erhöhen
    • und damit Ferroportin internalisieren / deaktivieren -> Eisen kann weniger aus (Darm-) bzw. anderen Zellen ins Blut gelangen.
    • Zudem kann Hämosiderin denaturiertes Ferritin sowie Eisenreserven in Zellen wegsperren und
    • Haptoglobin freies Hämoglobin bei Entzündungen binden und internalisieren -> also ebenfalls “wegsperren”
    • und damit einen funktionellen Eisenmangel erzeugen, obwohl “eigentlich” genug Eisen da ist.
  • d) Weniger präsente Themen welche wirklichen einen realen Eisenmangel erzeugen können sind:
    • Parasiten im Darm, welche selber Eisen benötigen (z.B. Hakenwürmer) und eine realen Eisenmangel bedingen können.
    • Darmkrankheiten mit okkultem Blut (und damit Eisenverlust) im Stuhl, sowie Morbus Crohn und Colitis Ulcera.
    • Leaky Gut und Nahrungsmittelunverträglichkeiten.
    • Fehlernährung, Darmfehlbesiedelungen,
    • zu wenig Magensäure bzw. die Einnahme von Magensäure-Blockern bzw. einigen pharmakologischen Medikamenten,
    • hohe Blutverluste durch die Regelblutung (oft durch einen relativen Progesteron-Mangel bzw. Estradiol-Überschuss), sowie andere kontinuierliche bzw. schwere Blutverluste,
    • genetische “Defekte”,
    • aber auch Tumore aller möglichen Art, wobei die letzten beiden Punkte eher zu Eisenanreicherungen führen.

Wenn also im Fall b) Eisen nicht mehr transportfähig bzw. Kupfer Bio-verfügbar ist, oder bei c) aus den (Darm-) Zellen nicht aufgenommen werden kann, bzw. “weggesperrt” ist, dann ist es kein Wunder, wenn Hb-Wert und Eisen (im Serum) niedrig sind, das Serum-Ferritin jedoch hoch ist und pro-oxidative Eisen-Supplemente kaum wirken ggf. sogar Darm-Probleme erzeugen und Eisen-Infusionen nur kurzfristig helfen und ggf. mittelfristig den Schaden vergrößern. Denn es fehlt ja, im Fall des funktionellen Eisenmangels, grundsätzlich kein Eisen im Körper! 

Worum geht es mir nun in diesem Artikel?

  • Die Begriffe Eisenmangel-Anämie (IDA) und Anämie chronischer Krankheiten (ACD) einzuführen.
  • Ein größeres Bild zum Eisen-Metabolismus zu zeichnen, in dem ich plastisch erkläre, was
    • Mitochondriales- , Light-, Heavy-Chain und Serum-Ferritin,
    • die Ferroxidase und Fe²+/³+ Eisen
    • Ferroportin,
    • Transferrin,
    • Hepcedin und IL-6,
    • Hämosiderin,
    • Haptoglobin und
    • Hephaestin sind und welche Funktion sie (miteinander) haben.
  • Was der reale tägliche Netto-Bedarf an Eisen und was das Retikuloendotheliale System (RES) ist.

Am Ende dieses Artikels folgt dann mein übliches Fazit.

Hinweis: Hier geht es zum Eisen-Übersichtsartikel

Die Begriffe Eisenmangel-Anämie (IDA) und Anämie chronischer Krankheiten (ACD)

Realer Eisenmangel oder funktioneller Eisenmangel mit Eisen-Überschuss? Bild generiert mit: DALL-E durch Anfrage von H.C.

Wird über Anämie und Eisenmangel gesprochen müssen zuerst einmal zwei wichtige Begriffe in diesem Kontext geklärt werden, zwischen welchen auch gute Studien immer und zwingend unterscheiden:

  • Eisenmangel-Anämie (IDA, Iron Deficiency Anemia) und
  • Anämie chronischer Krankheiten (ACD, Anemia of Chronic Disease).

Dies sind die häufigsten Formen der Anämie, wobei jede ihre eigenen charakteristischen Merkmale und Ursachen hat:

  • Die Eisenmangel-Anämie ist die häufigste Form der Anämie weltweit. Sie tritt auf, wenn der Körper nicht genug Speicher-Eisen hat, um ausreichend Hämoglobin zu produzieren, das Protein in den roten Blutkörperchen, das Sauerstoff zu den Geweben transportiert.
    • Kennzeichnend für IDA sind niedrige Hämoglobin- und Ferritinwerte, sowie, wenn verfügbar, ein hoher sTfR-Log-Ferritin-Index (mehr dazu im Teil 4).
    • IDA entwickelt sich typischerweise aufgrund von Blutverlust, unzureichender Eisenabsorption im Darm. Klinische Symptome können Müdigkeit, Blässe, Kurzatmigkeit und Schwäche umfassen.
  • Anämie chronischer Krankheiten ist eine Form der Anämie, die häufig bei Menschen mit langfristigen bzw. chronischen medizinischen Bedingungen wie Infektionen, entzündlichen Erkrankungen und Krebs auftritt.
    • Im Gegensatz zu IDA ist ACD oft mit einer gestörten Eisenverwertung und Verteilung im Körper verbunden, hervorgerufen durch lang anhaltende Entzündungsreaktionen.
    • ACD ist durch mäßig erniedrigte Hämoglobinwerte gekennzeichnet, oft begleitet von normalen oder erhöhten Ferritinwerten und normalem sTfR-Log-Ferritin-Index.

ACD und IDA unterscheiden sich, weil bei ACD der Körper zwar über ausreichend Eisen verfügt, dieses aber nicht effektiv für die Produktion von roten Blutkörperchen verwenden kann. Deswegen schreibe ich hier in der Eisen-Update Serie auch oft von:

  • realem Eisenmangel, was synonym für IDA ist
  • funktionellem Eisenmangel, was synonym für ACD ist.

Speziell bei der ACD muss zwingend der der Grund für die (chronische) Entzündung beseitig werden, da genug Eisen da ist. Bei IDA muss zwar auch der Grund für den Eisenmangel gefunden werden, jedoch sind hier z.B. Eisen-Infusionen durchaus sehr hilfreich, was bei der ACD jedoch maximal kurzzeitig der Fall ist, jedoch mittelfristig die Probleme über zu viel Eisen im Körper erhöht.

Das größere Bild zum Eisen-Metabolismus

An dem folgenden Bild habe ich seit dem letzten Eisen-Spezial “gemalt”. In ihm stecken unzählige Stunden der Recherche und der Optimierung, denn mir ist nichts in dieser Art bei der Sichtung vieler, vieler Studien “untergekommen”, welche den Eisen-Metabolismus auf der Meta-Ebene inkl. Retinol und Kupfer visualisiert. Und glaubt mir: Es ist wirklich nur das minimale 1*1 des Eisen-Metabolismus. Ob es für jeden Leser hier sinnvoll ist das Bild zu verstehen kann ich nicht beurteilen – für mich war es das, weil ich das Thema Eisen durchdringen möchte.

Was sagt Bild aus?

  • Die Kupfer-abhängigen und Ferroxidase-haltigen Enzyme HEPH, FTH1, FTMT und insbesondere auch das zusätzlich Retinol-abhängige Ceruloplasmin (CP) katalysieren die Umwandlung von Fe²⁺ (-> hoch reaktiv/oxidativ!) zu Fe³⁺, so das dieses an Transferrin binden kann.
    • Die wichtigste aktive Ferroxidase im Blut (Plasma) befindet sich in Ceruloplasmin (CP). Dieses ist jedoch von Retinol abhängig.
    • Eine weitere Ferroxidase ist Hephaestin, ein membrangebundenes Protein, das vor allem im Darm vorkommt und bei der Aufnahme von Eisen aus der Nahrung in den Körper eine Rolle spielt.
    • Meint: Ohne genug Kupfer und Retinol geht nichts. Eisen kann nicht “ungiftig” bzw. nicht transportfähig gemacht werden.
  • Transferrin (TfS) ist der aktive Eisen-Transporter im Körper. Es transportiert Fe³+ im Blut und in das Knochenmark zur Häm-Bildung. Es stellt zwar nur 0.1% des Körper-Eisens, hat jedoch einen hohen Umsatz.
    • Deswegen wird Transferrin und seine prozentuale Sättigung mit Eisen gerne als Blutwert für den Eisen-Status herangezogen, da dieses den aktuellen Ist-Zustand misst.
  • Hämosiderin speichert denaturiertes Ferritin und stellt eine Eisenreserve in Zellen dar, ähnlich wie auch Haptoglobin, was freies Hämoglobin, z.B. aus einer Hämolyse, bindet.
    • Beide reichern im Falle von (chronischen) Entzündungen Eisen an und entziehen dieses dem aktivem Eisen-Metabolismus.
  • Über Ferroportin ein Kupfer-abhängiges Transmembranprotein, und dem zentralen “Eisenexporter”, kann Fe2+ Eisen aus Darmepithelzellen, Makrophagen, Hepatozyten und anderen Zellen in das Blut exportiert werden.
    • Bei (chronischen) Entzündungen wird Ferroportin jedoch durch Hepcidin internalisiert / degradiert, was diesen Transporter hemmt [1].
  • Hepcidin, ein Peptid-Hormon wird von der Leber als Reaktion auf Eisenstatus (hoch/niedrig) und (chronische) Entzündungen ausgeschüttet und reguliert Ferroportin. [1]
    • Meint: Bei Entzündungen wird die Aufnahme von Eisen durch den Darm reduziert und Eisen in den Zellen (u.a. Ferritien, Hämosiderin, Haptoglobin, RES) zurückgehalten. Allerdings ist Hepcidin bei einem realen Eisenmangel (IDA), unabhängig von Entzündungen, wieder niedrig.
  • Mitochondriales (FTMT), Light-, Heavy-ChainFerritin, also die “Ferritine”, sind Langzeit-Eisenspeicher in den Zelle,
    • wobei das Serum-Ferritin eine Sonderrolle als “Leckage-Ferritin” hat, welches als einziges Ferritin in kleinen Mengen im Serum vorkommt (bzw. dorthin “leckt”) [6][7]. Es soll jedoch recht gut mit den realen Eisenspeichern korrelieren [10], wenn keine Akut-Phase Entzündungen vorliegen (-> dann falsch erhöht).
  • Hämoglobin “speichert” dann das meiste Eisen im Körper, wobei dieses zur Bildung jedoch genug Co-Faktoren benötigt, u.a. Folat, Vitamin B12 und B6.
    • Die Verfügbarkeit von Vitamin B6 (sowie Zink) und die Bildung von Häm, eine Vorstufe von Hämoglobin, kann jedoch durch eine HPU/KPU beeinträchtigt sein.
    • Meint: Die Klärung und/oder Behandlung einer HPU ist bei Problemen mit dem Hb-Wert (Blutbild) aus meiner Sicht zwingend!

Ach ja: Der Anteil des Eisens, der nicht an Hämoglobin, die verschiedenen Ferritin“e“, an Transferrin und anderweitig gebunden ist, wird als “nicht gebundenes Eisen” bezeichnet und kann als Fe²⁺ über die Fenton-Reaktion zu reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) beitragen. U.a. deswegen gelten hohe Eisen-Spiegel als nicht vorteilhaft.

Anzumerken ist noch, dass es natürlich nicht nur Kupfer und Retinol braucht, damit der Eisen-Stoffwechsel funktioniert, sondern noch viele andere Transporter, Rezeptoren, Co-Faktoren, Vitamine und Mineralien. Interessant könnten für eine Vertiefung noch folgende Faktoren sein:

  • Der Divalent Metal Transporter 1 (DMT-1; teils auch DCT1 oder Nramp2), ein Transporter, der Eisen (aber auch Kupfer und Zink) in die Darm-Zellen hinein transportiert.
  • Der Transferrin Rezeptor 1 (TfR1), der Transferrin an Zellen “andocken” und sein Eisen entladen lässt, wobei die Zelle bei Mangel mehr dieser Rezeptoren ausbildet.
  • Die Iron Regulatory Proteins 1 & 2 (IRP), wobei
    • IRP1 die Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2α (HIF2α) kontrolliert. Daher wird es als ein wichtiger Regulator der Erythropoese angesehen.
    • IRP2 reguliert die Expression von Transferrin-Rezeptor 1 (TfR1) und 5-Aminolävulinsäure-Synthase 2.
  • Die Iron-responsive Elemente (IRE), an welche die IRP’s binden, steuert dann (über Gen-Expression) effektiv die Produktion von Proteinen der Eisen-Regulation bzw. des Stoffwechsels.
  • Das Hereditäre Hämochromatose-Protein (HFE) was, neben anderen, eine “Baustelle” für eine Vielzahl vererblicher “Eisenspeicher-Krankheiten” ist, ist dann noch eine zusätzliche Baustelle.

Wer hier Interesse hat, lese gerne [9] aus 2003. Inzwischen ist natürlich viel neues Detail-Wissen dazugekommen, jedoch bin ich kein Eisen-Forscher und muss versuchen, den für meine aktuellen Fragen, relevanten Detaillevel nicht zu verlassen 😉

Was der reale tägliche Netto-Bedarf an Eisen und was das Retikuloendotheliale System (RES) ist

Systemische Eisenhomöostase. Lizenz: CC BY NC ND 3.0, Autoren: [9]

Die tägliche Produktion von 200 Milliarden neuen Erythrozyten erfordert ca. 20 mg Eisen pro Tag für die Hämoglobinsynthese bei Erwachsene, was fast 80-90 % des Eisenbedarfs dieser Menschen entspricht. Allerdings kann der Körper über das retikuloendotheliale System (RES), auch als mononukleäres Phagozytensystem (MPS) bekannt, Eisen effizient recyceln, weswegen der Nettobedarf an Eisen pro Tag viel geringer ist [2][9]:

  • Männer: Etwa 1 mg pro Tag.
  • Frauen im gebärfähigen Alter: Etwa 1,5 bis 2 mg pro Tag. Frauen benötigen aufgrund von Blutverlusten während der Menstruation mehr Eisen.
  • Schwangere Frauen: Der Bedarf steigt während der Schwangerschaft signifikant an, oft auf 2 bis 5 mg pro Tag, um den Bedarf des Fötus, der Plazenta und für den erhöhten Blutvolumenaufbau der Mutter zu decken.

Zudem regelt das Körpersystem die Aufnahme aus dem Darm bei Bedarf, also auch Frau und Schwangerschaft, entsprechend “nach oben” [8], weswegen Eisen-Supplemente auch in der Schwangerschaft im Normalfall nicht nötig sind.

Der Hintergrund für den geringen Eisenbedarf in der Zufuhr ist, dass das schon genannte retikuloendotheliale System (RES), welches  alte oder beschädigte rote Blutkörperchen abbaut und das darin enthaltene Eisen wieder zur Verfügung bzw. speichern kann [2][9].

Das RES selber ist ein Bestandteil des Immunsystems des Körpers und kommt im retikuläre Bindegewebe (-> lymphatischen Organe -> u.a. Lymphknoten, Milz), in der Leber, im Knochenmark und Zellen, welche hauptsächlich für die Phagozytose zuständig sind, vor. Letzteres sind Zellen für die Aufnahme und den Abbau von Fremdkörpern, schädlichen Substanzen, Mikroorganismen und abgestorbenen oder sterbenden Zellen, wie z.B. Makrophagen, Monozyten, Dendritische Zellen, Kupffer-Zellen, Mikroglia (Makrophagen des zentralen Nervensystems) und Osteoklasten.

Das RES spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase im Körper, indem es alte und beschädigte Zellen entfernt, Pathogene abfängt und zerstört und an der Regulation der Immunantwort beteiligt ist. Darüber hinaus ist das RES, wie schon erwähnt, maßgeblich an der Eisenhomöostase beteiligt, indem es Eisen aus alten roten Blutkörperchen recycelt und für die erneute Verwendung im Körper speichert. Die Speicherung geschieht dabei vor allem als Hämosiderin in Makrophagen sowie in Leber, Milz und Knochenmark. Wobei alleine die Leber und das gesamte Knochenmark bei gesunden westlichen Menschen jeweils etwa 100 bis 300 mg Speichereisen enthalten [2] bzw. bis zu 1000 mg für die Leber nach [9].

Relevant mag noch sein, dass selbst wenn die Funktion des RES eingeschränkt sein mag, dieses nicht bedeutet, das der Körper Eisen verliert. Hier kommt es wohl eher zur Einlagerung von Eisen. Um Eisen aus dem Körper effektiv zu entfernen bedarf es hingegen eines Zell/Blutverlustes ohne Recycling in irgend einer Art. Dies sind in der Regel jedoch primär (okkulte) Blutverluste im Darm, z.B. durch Parasiten oder Darmerkrankungen wie Morbus Crohn.

Zusammenfassend ist der Nettobedarf an Eisen, dank der effizienten Recyclingfähigkeit des Körpers durch das RES, relativ gering. Allerdings kann sich der Netto-Bedarf je nach individuellen Umständen erheblich ändern, insbesondere bei Frauen während der Schwangerschaft und Menstruation. Hier kann jedoch der Körper die Absorption von Eisen aus dem Darm erhöhen bzw. auf seine Eisen-Speicher zu(rück)greifen, was unter normalen Umständen ausreichend sein sollte.

Mein Fazit

Als ich meinen ersten Eisen-Artikel geschrieben habe dachte ich noch, dass die Welt des Eisens einfach ist. Fehlt Eisen bzw. ist Ferritin niedrig, dann wird einfach mehr Eisen “eingenommen”. Leider ist die Biochemie des Menschen (nicht nur) in diesem Fall komplexer. 

Der umgekehrte Fall, also ausreichend oder ggf. auch zu viel Eisen, lässt sich recht einfach diagnostizieren und ist: Ein Hb-Wert “gut in der Norm” und Serum-Ferritin im Bereich von 20-70 ng/ml (bei CRP < 0,5) legen das für mich keinen akuten Mangel nahe. Ist das Serum-Ferritin > 150-200 ng/ml (ohne Entzündung), dann besteht jedoch irgendwo ein Problem, speziell wenn dann Hb unterhalb der Norm liegt. Natürlich gibt es auch einen klaren Mangel an Eisen (-> IDA). Ganz klar. Dazu schreibe ich in Teil 3 mehr.

Wenn das RES gut arbeitet, der Körper nur ca. 1 mg Eisen am Tag verliert und in der Regel, über die Jahre, mehr davon akkumuliert, ggf. auch wegen zahlreicher genetischer Defekte und Häm-Eisen aus Fleisch, dann ist die (Überschuss-) Rechnung für mich einfach. Deswegen geht es den meisten Menschen auch nach einer Blutspende so großartig, weil Sie ein Teil des (in der Regel) überschüssigen Speichereisens verlieren.

Ist der Hb-Wert aber niedrig, dann liegt in der Regel jedoch ein Mangel an Funktionseisen, nicht aber unbedingt Eisen an sich vor. Die üblichen 3 Ursachen sind:

  • Ein realer Mangel (IDA), z.B. durch (okkulten) Blutverlust (im Stuhl, Periode), Parasiten (u.a. im Darm wie Hakenwürmer) und andere Darmerkrankungen wie z.B. Morbus Crohn.
  • Ein funktioneller Mangel (ACD), z.B. durch die hier kurz angeschnittene Thematik eines hohen Hepcidins wegen (chronischen) Entzündungen und der darauf folgenden Internalisierung von Eisen. Das Eisen ist “da”, aber nicht biologisch verfügbar.
  • Eine Dysregulation des Eisen-Metabolismus als Mangelursache, z.B. durch zu wenig Retinol bzw. bioverfügbares Kupfer und die Auswirkungen auf Ceroloplasmin, Ferroxidasen und Ferroportin.

Was nun in welchem Fall getan werden sollte, was die Blutwerte sind, die man messen sollte, wie man diese interpretieren muss und was dann jeweils zu tun ist, diese Informationen, wenn es diese überhaupt gibt, habe ich bis heute nicht “konzentriert” gefunden. Dieses aufzuarbeiten ist mein Ziel in dieser Serie.

Ich denke, es ist für alle Leser, die Probleme “mit dem Eisen” haben eingangs wichtig, das System zu verstehen bzw. ein paar Begriffe gehört zu haben. Speziell seit dem mir das RES bewusst ist, ist mir klar, dass ein realer Eisenmangel (IDA) eher nur über einen realen “Blut- bzw. Zell-Verlust” bzw. über reale Probleme mit dem Darm (z.B. zu wenig Magensäure, Morbus Crohn, Colitis Ulcera, Parasiten) geschehen kann und eine Anämie mit niedrigem Hb-Wert (<12 bzw. 13 g/dl) bei normal-hohem-und-höchsten Serum-Ferritin eher ein funktioneller Mangel (ACD) sein muss.

Was, wann, wie und womit gemacht werden kann werden ich versuchen in Eisen-Update Teil 2, 3, 4 und 5 zu vertiefen.

Bis dahin: Alles Gute!

 

Links / Quellen

 

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