Nrf2 Teil 4: Pflanzliche Substanzen zur Modulierung von Nrf2: DIM / I3C, Sulforaphan / Brokkoli, Haritaki (aus Triphala)

Am Ende des Artikels folgt mein übliches Fazit. Hier noch eine Übersicht über die gesamte Nrf2-Serie:

• Teil 1: Der zentrale Schalter für die ‘Hoch-Regulation’ der antioxidativen Systeme und der biochemischen Entgiftung (Detox Phase II & III, Glutathion-Systeme & Membran-Transporter)
• Teil 2: Was aktiviert es? und warum sind Nrf2-Blockaden, Endotoxine und chronische Entzündungen für das “Detox” so kritisch?
• Teil 3: (Pflanzliche) Substanzen zur Modulierung von Nrf2: Eine Übersicht + ‘Wumms’-Faktor & Seiteneffekte
• Teil 5: Pflanzliche Aktivatoren im Check: Quercitin, EGCG, ALA, Pterostilbene & Resveratrol, Curcumin & mehr zu DJ-1

In Teil 5 werde ich dann noch ein paar weitere Substanzen vorstellen, welche Nrf2 potentiell-potent erhöhen können.

Kurzer Einschub: Die Kaufmann-Bewertung von Substanzen

Eine recht gute Quelle für einige der nachfolgend diskutierten Substanzen ist u.a. Sandra Kaufmann – nicht unbedingt im Kontext Nrf2 – sondern für deren generelle Vorteile, soweit es diese gibt. Frau Kaufmann diskutiert und bemisst die Wirkung einer Substanz dann an 7 Kategorien, u.a. [59][61][62]:

1. DNA-Schutz (Histone, Telomere),
2. Mitochondrien-Schutz (u.a. freie Radikale und Verbesserung der ATP-Produktion),
3. Förderung bzw. Aktivierung bestimmter zelluläre Pfade (AMPK, mTOR, NRF2, Sirituine, etc.),
4. Einfluss auf DNA- und Protein-Reparaturmechanismen (Autophagie, Apoptose, etc.),
5. Positive modulation des Immunsystems (TNF-alpha, NF-Kappa-ß, IL-*, CRP),
6. Wirkung auf einzelne Zellen (Knochen, Fett, Neuronen, Stammzellen, Organ-spezifische Zellen),
7. Abfallmanagement (AGE’s, Lipofuszin, etc.).

Kaufmanns Frage bezüglich jeder Substanz ist: „Welche Eigenschaften besitzt es?“ und „Wie stark ist es in jeder (vorgenannten) Kategorie?“. Wenn ein Stoff nichts tut, wird er mit ‚0‘ bewertet – ist er außergewöhnlich bekommt er eine ‚3‘ bewertet. Noten von 1 und 2 liegen natürlich dazwischen.

Letztendlich geht es, wie auch Thomas E. Levy immer betont, ‚ganz an Ende‘ um die Verringerung des (chronischen) oxidativen (bzw. nitrosativen) Stresses im Körper – welcher ultimativ, egal über welchen initialen Mechanismus, zur Zerstörung bzw. Zellalterung führt (-> siehe auch meinen Vitamin C-Artikel sowie die Buchkritik zu ‚Tod durch Calcium‘).

Tiefbohrung: Brokkoli-Extrakt / Sulforaphan – viele Abhängigkeiten

Sulforaphan (SFN) ist ein schwefelhaltige organische Verbindung, welche die Fähigkeit hat, Phase-2-Entgiftungsenzyme zu induzieren, sowie Phase-1-Enzyme zu hemmen [45]. Allerdings scheint es unklar zu sein wie Sulforaphan nun genau mit Cystein-Reichen Proteinen, u.a. Keap1 interagiert [41]. Die lipophile Natur und das niedrige Molekulargewicht von Sulforaphan ermöglichen jedoch eine (gute) passive Diffusion in die Zellen – es wird so recht schnell absorbiert und erreicht seinen Höhepunkt im Plasma bereits 1 Stunde nach der Einnahme [7].

Sulforaphan gehört zur Gruppe der Isothiocyanate und ist in Kreuzblütler-Gemüse wie Brokkoli, Kohl, Blumenkohl, Rosenkohl und Grünkohl enthalten. Sulforaphan wird gebildet, wenn Glucoraphanin (GRN) mit dem Enzym Myrosinase (MYR) in Kontakt kommt, was in diesen Pflanzen zwar in den selben Zellen, aber in unterschiedlichen Bereichen (-> Kompartimenten) enthalten ist. Dies passiert automatisch wenn, z.B. Brokkoli, zerschnitten, gekaut bzw. die Zellen anderweitig zerstört werden. Allerdings ist Sulforaphan nicht sehr stabil und zerfällt recht schnell wieder. [43]

Ein anderes Problem ist, das die Myrosinase durch hohe Temperaturen deaktiviert wird, wobei dieser Effekt mit der Temperatur und dem Wassergehalt des Brokkoli steigt [65]. Deswegen gibt es in einem blanchierten TK-Brokkoli auch keine Myrosinase und in Folge auch kein Sulforaphan mehr. Dieses hat allerdings auch Folgen für den Herstellungsprozess (-> Trocknung, Mahlen) von Brokkoli(sprossen)-Extrakten.

Aber das ist nicht nicht alles. Aus einer recht interessanten Studie unter Beteiligung eines Herstellers (Cell-Logic Pty Ltd) [7], welche ein Sulforaphan-Produkt aus Brokkolisprossen mit extra Myrosinase-Enzym, jedoch ohne Epithiospecifier-Protein (ESP) herstellt geht noch ein Aspekt hervor [7]:

• Sulforaphan (SFN) wird, wie schon erwähnt, aus der Verbindung von Glucoraphanin (GRN) und Myrosinase (MYR) gebildet.
  • Diese kommen in der Pflanze jedoch in verschiedenen Zellteilen (-> Compartments) vor. Sie verbinden sich, wenn die Pflanze geschädigt wird – z.B. Bisse oder Schnitte.
• Das Epithiospecifier-Protein (ESP), ist ein nichtkatalytischen Inhibitor der MYR-Aktivität
  • und ebenfalls (bzw. insbesondere) im Brokkoli enthalten. Es ist jedoch in der Regel unklar (-> NEM) ob dieses deaktiviert wurde.
• Viele Brokkolisprossen-NEM sind MYR-inaktive Extrakte – es wird davon ausgegangen, das der Darm (im Menschen) eine MYR-Aktivität aufweisen kann.
  • Ihr klinischer Nutzen hängt also an der angeblichen Umwandlung in Sulforaphan durch die Kolon-Mikroflora.

Das Problem: Das Vorhandensein von ESP bedeutet, dass die Sulforaphanausbeute unklar ist, denn die Messung von GRN und MYR alleine berücksichtigt nicht die Wirkung von ESP auf die Enzymaktivität. Idealerweise würde ein Sulforaphan ‘ergebendes’ NEM auf der Grundlage der verschiedenen bestimmenden Faktoren charakterisiert werden:

• das Vorhandensein & Menge von quantifizierbarem GRN und aktivem MYR.
• der Menge (bzw. dem Ausschluss) an hemmenden ESP.

Zusammenfassend: Kommerzielle Versuche Sulforaphan freisetzende NEM herzustellen haben meist zu Formen mit geringer oder keiner Bioaktivität im Sinne des SFN-Gehalts geführt -> typischerweise Samen- oder Sprossenextrakte. Grundsätzlich ist die Bioverfügbarkeit von SFN zwar gut – jedoch muss es auch gebildet werden können. Kaufmann schreibt ähnliches: Erfolglosigkeit beim Versuch eine stabile Form von Sulforaphan zu entwickeln, wobei wir Menschen jedoch das Enzym Myrosinase in unseren eigenen Eingeweiden besitzen. Leider geht Sie nicht darauf ein – ob das immer ausreicht. Sie bewertet SFN dann folgend:

• Kat 1: DNA-Veränderung – Punkte: 3
  • Epigenetischer Modifikator.
  • Hemmt Histon-Deacetylase, wodurch die globale Histon-Acetylierung erhöht wird
  • Hemmt DNA-Methytransferasen
  • Reguliert Mikro-RNAs
• Kat 2: Mitochondrien – Punkte: 2
  • Reguliert die endogenen Antioxidantien durch Nrf2 hoch.
• Kat 4: Qualitätskontrolle –  Punkte: 1
  • Moduliert die mitochondriale Dynamik
• Kat 6: Wirkung auf einzelne Zellen: Punkte: 2
  • Fördert die Stammzellproliferation und schützt die Zellen vor Apoptose und Seneszenz
• Systeme mit nachgewiesenem Nutzen
  • Reduktion des Krebsrisikos.

Die Kaufmann-Nummer ist dann: 3.2.0.1.0.2.0

Etwas zu den SFN-Mengen in Brokkoli-basierenden NEM

Die dosisabhängige Pharmakokinetik bei Ratten zeigt, dass die Bioverfügbarkeit mit steigender Dosis abnimmt [7]. Die gleiche Studie gibt an, das rein rechnerisch könnte ein MYR-aktives NEM aus (ganzen) Brokkolisprossen 10 mg SFN pro Gramm Pulver (1% SFN) liefern könnte, was ungefähr 12 Gramm frischen Brokkolisprossen entspricht. Weiterhin soll ein 200-(frisches!) Gramm-Brokkolisprossen-Homogenat, das 102 μmol Sulforaphan lieferte, die NQO1-mRNA-Expression um fast 200% erhöht haben [7][42]. Das wären dann aber ca. 16 g  getrocknetes Brokkolisprossen-NEM – etwas ‘viel’.

Seiteneffekte und Sicherheit von Brokkoli-Extrakt / Sulforaphan

Sulforaphan gilt als sicher, zumindest wenn es in den Mengen konsumiert wird, die in Brokkoli und anderen Gemüsesorten vorhanden sind. Auch in klinischen Studien mit Brokkolisprossen, ihren Extrakten oder gereinigtem Sulforaphan wurden nur sehr wenige Nebenwirkungen beobachtet, wobei jedoch Brokkoli- bzw. Sulforaphan-Extrakte in NEM nicht standardisiert sind. [43]

Shade merkt an, das viele Menschen Probleme mit schwefelhaltigen Gemüse & Co. haben – weil es Ihnen an Molybdän mangelt. Die Menschen denken dann: “Wow, das muss die Entgiftung sein.” – wobei dies Vergiftungssymptome sind. Deswegen bitte Merken: Eine gescheite Entgiftung klappt ohne Vergiftungs-Symptome! Da ein Teil des Brokkolis, genauer Glucobrassicin, auch zu I3C gewandelt wird, was nach Shade zytotoxisch sei, empfiehlt er nicht zu viel davon. [26]

Mini-Fazit zu SFN

Shade sagt, das SFN seine Probleme hat – aber leider nicht genau welche [18]. Ich denke mal: Extrakt-Qualität und konkrete Bioverfügbarkeit im Kontext MYR und ESP – speziell im Darm von Menschen die keine MYR-Aktivität ausweisen. Zwar gibt es spezielle SFN-Supplemente, u.a. von Jarrows mit ‘BroccoMax’, was aus Sulforaphan Glucosinolat und MYR besteht – jedoch soll eine Kapsel nur 8 mg SFN liefern [44], was ca. 10 g Brokkoli-Sprossen entspräche. Nicht der Renner….

Egal wie ich das drehe was ich gelesen habe: ‘Übliche’ Brokkoli-Basierende SFN-Supplemente werden aus meiner Sicht kaum wirksam sein um Nrf2 potent zu erhöhen – zumindest weiß man nie so richtig, was man wirklich bekommt.

Das SFN potent ist um Nrf2 und damit in Folge auch die Expression von GST & Co. zu erhöhen – und das schon in kleinen Dosen, zeigt eine aktuelle Studie [72] aus der ich die nebenstehende Grafik abgebildet habe. Dort wurde SFN mit (viel geringeren Dosen) an Alpha-Liponsäure (ALA) und seiner reduzierten Form DHLA verglichen. Allerdings, waren dies, wie üblich, nur Zellkulturen, welche ja die Problematik der intestinalen Aufnahme und der Aktivierung von SFN nicht kennen. Wer jetzt gespannt auf die Alpha-Liponsäure ist, der sollte den Teil 5 dieser Serie nicht verpassen.

Tiefbohrung: Haritaki – ‘The King of Herbs’

Ohne den Verweis von C. Shade [19][20] wäre ich nie auf Haritaki (Terminalia chebula) gekommen. Aus Shade seiner Sicht ist dies die reichhaltigste Frucht in Bezug auf die Polyphenole [26] und der potenteste Nrf2-Aktivator mit Ausnahme von Alpha-Liponsäure – welche jedoch andere ‘Probleme’ bzw. Vorzüge hat. Haritaki ist eine ‘ayurvedische Frucht’, die auch als König der Kräuter bezeichnet wird, aber auch in der chinesischen TCM genutzt wird [25]. Es ist bzw. soll antibakteriell, antikandidatisch (-> gegen Candida), anti-Kariös, schleimlösend, Anti-Anaphylaktisch (-> Immunmodulierend), Kardioprotektiv karmitativ (-> gegen Blähungen) sein und bei Diabetes II, Hypercholesteolämie, Arteriosklerose und Hyperglykämie helfen [22]. In der TCM wird es zudem genutzt um die Darmepithelien wiederherzustellen [26][65].

Haritaki gehörte zur Familie der Combretaceae, die in Tamil als ‘Kadukkai’ bekannt ist und ist Bestandteil von Triphala – was ggf. einige aus dem Ayurveda kennen. 33% der gesamten Phytokonstituenten sind hydrolysierbare Tannine, u.a. Chebulinsäure, Chebulaginsäure, Gallussäure, Ellagsäure, Ellagitannin [65], welche, neben anderen pflanzlichen Stoffen (u.a. Terpenen, Polyphenolen), zu den Hauptbestandteilen der Bioaktivität von Haritaki gezählt werden. Gerade der Chebulinsäure (bestehend aus Flavonolglykosiden, Triterpenoiden und mit Gallensäure konjugiertes Cumarin) werden starke anti-proliferative, pro-apoptotische und anti-migratorische Effekte zugeschrieben. Der Antitumor-Mechanismus von Chebulinsäure hängt wahrscheinlich mit den PI3K/AKT- und MAPK/ERK-Wegen zusammen. [24]

Ein weiterer wichtiger Punkt ist, das Chebulsäure signifikant die negativen Auswirkungen von AGE’s (Advanced Glyciation Endproducts -> entstehen beim hohen erhitzen von Kohlehydraten & Proteinen) hemmt bzw. verhindert. Die Nrf2-Expression und Trans-Lokation in den Zellkern wird dosisabhängig induziert und damit die Hochregulierung der antioxidativen Systeme [23], wobei nach Shade gerade die Phase II-Enzyme höchst positiv moduliert werden [26].

Den ‘Kracher’ berichten jedoch zwei Studien [21][22], wobei die Autoren hier teils identisch sind. Hier wurden die Effekte von Terminalia Chebula (als wässriger Extrakt) auf verschiedene Marker des oxidativen und antioxidativen Status in Leber und Niere von gealterten Ratten im Vergleich zu jungen Albino-Ratten verglichen. Die Rezeptur zur Herstellung des Flüssigextraktes ist zwar grob angegeben – jedoch für mich nicht nachvollziehbar. Der Extrakt wurde dann mit der Dosis von 200 mg / Kg Körpergewicht den Ratten verabreicht, weil niedrigere Dosen (50 und 100 mg) als nicht effektiv beurteilt wurden [22].

Im Kern verbesserte die Gabe von Haritaki die Werte der antioxidativen Phase II-Enzyme und Marker des oxidativen Stresses der alten Ratten soweit, das diese denen der jungen Ratten entsprachen! Meint: im Schnitt um 30%. Die Werte der jungen und kerngesunden Ratten wurden jedoch nicht verbessert: Haritaki stellt also nur das ehemalige Potential wieder her. In detail folgerten die Forscher das T. Chebula [21]:

• reduzierte die Aktivität der Xanthinoxidase sowohl in der Leber als auch in der Niere von gealterten Ratten, während bei jungen Ratten nur die Leber eine Abnahme der mitochondrialen Xanthinoxidase zeigte.
• erhöhte das Niveau von MnSOD auf einen Wert, der dem von jüngeren Tieren nahe kommt, hatte aber keinen Effekt auf die MnSOD-Aktivität bei jungen Ratten.
• senkte die CAT– und GPx-Aktivitäten in Leber- und Nierenmitochondrien der alten Ratten auf das Niveau der jungen Tiere.
• erhöhte die Aktivitäten von GR, GST und G6PDH in Leber und Niere von gealterten Ratten.
• stellte das mitochondriale GSH-Niveau in Leber und Niere auf das Niveau junger Ratten wieder her.
• erhöhte das Leber- und Nieren-mitochondriale Vitamin C und E bei gealterten Ratten.
• verringerte das Malondialdehyd (MDA) in den Leber-Mitochondrien (aber nicht in der Niere).

Die zweite Studie der Autoren [22] untersuchte die herzenzymatische und nicht-enzymatische Antioxidantien bei jungen und alten Ratten. Sie stellten fest, das Haritaki die enzymatischen sowie nicht-enzymatischen Antioxidantien im Herzgewebe erhöhte und MDA-Spiegel verringerte. S. Kaufmann [60][63] merkt in Ihrer Kurzbewertung noch an, das Haritaki folgende Eigenschaften in Ihrem Anti-Aging Punktesystem hat:

• Kat. 2: Mitochondrien – Punkte: 2
  • Starkes Antioxidans.
  • Erhöht die endogene Superoxid-Dismutase.
  • Hemmt die Fettsäure-Peroxidation.
• Kat. 5: Immunsystem – Punkte: 2
  • Reduziert Entzündungsmarker, insbesondere TNF-a, IL-6, MMP-3, COX-2.
  • Verringert den Schweregrad in Arthritis-Modellen; verringert die Knorpelzerstörung und die Knochenerosion.
• Kat. 6: Wirkung auf einzelne Zellen – Punkte: 1
  • Schützt nachweislich Leberzellen.
• Kat. 7: Abfallmanagement – Punkte: 3
  • Blockiert die Bildung von AGEs. Einige Beweise, dass es sogar AGEs brechen kann. (Dies ist entscheidend)
  • Hypoglykämisches Mittel.
• Systeme mit nachgewiesenem Nutzen
  • Verbessert die Leberenzyme.
  • Verbesserung von Arthritis.

Die Kaufmann-Nummer ist dann: 0.2.0.0.2.1.3 – was für mich zeigt, das auch Frau Kaufmann ihre Lücken & Tücken hat. Denn wenn es hier (nach Shade) um einen der stärksten und potentesten Nrf2-Aktivatoren geht, dann hätte die Kategorie 3 (zelluläre Pfade) oder die Kat 2 3 Punkt verdient. Zudem ist Haritaki kein direktes Antioxidanz – sondern wirkt nur indirekt über Nrf2.

Dosierungen von Haritaki

Kaufmann gibt 200 – 500 mg Tag, ggf. auch 1000 mg, Chebulinsäure an. Das hilft einem bei der Dosierung von Haritaki-Pulver nicht viel weiter, weil unklar ist wie viel Mg Chebulinsäure in einem Gram Haritaki enthalten ist. Shade verwendet in seinem Clearway Co-Factors 500 mg Haritaki-Extrakt unbekannter Qualität. Ich kenne Extrakte um 20:1, was 10 g Haritaki entsprechen würde – bei doppelter Dosis auch gerne 20 g.

Die Rattenstudie verwendete eine Flüssig-Zubereitung aus zermahlenen Früchten mit 200 mg pro Kg Körpergewicht, was 14 g Extrakt für einen 70 Kg schweren Menschen entsprechen würde – eine ziemliche Menge. In dem Fall das ich von einem 1:1 Extrakt ausgehen würde, könnte dies jedoch über ca. 0,5-1 g eines 20:1 Extraktes erreicht werden. Leider habe ich noch keinen Extrakt gefunden, der ausweislich auf Chebulinsäure standardisiert ist. 20:1 Extrakte unklarer Qualität & direkt aus Indien lassen sich jedoch finden – auf eBay unter dem Suchbegriff “20:1 chebula”.

Mein Mini-Fazit zu Haritaki

Haritaki, vielfach erhältlich als Pulver in Bio-Qualität, scheint mir als Nrf2-Stimulanz praktikabler, günstiger und effektiver als Brokkoli-Extrakte. Es ist in durch TCM und Aryuveda lange erprobt und die Wirkprofile sind klar.

Tiefbohrung: DIM aber kein I3C – zudem Mittel gegen epigenetische Blockaden

3,3′-Diindolylmethan (DIM) ist das wichtigste bioaktive Indol in Kreuzblütler wie Brokkoli und Kohlgewächsen, das bei der Aufnahme und Hydrolyse von Glucobrassicin, einem Glucosinolat, entsteht. Ein anderes Glucosinolat ist Glucoraphanin, was weiter oben schon im Kontext Sulforaphan (SFN) beschrieben wurde [33]. Dabei wird DIM über ein Zwischenschritt (-> Dimerisierung) aus Indol-3-Carbinol (I3C) gewandelt. Letzterer Prozess ist jedoch pH-Wert Abhängig, so das I3C auf nüchternen Magen bzw. mit Betain-HCL eingenommen werden sollte [8] und hat nur eine Effizienz von ca. 50% [67].  Shade merkt an, das I3C ‘kind of’ zytotoxisch sei und rät von seiner Verwendung – sowie von zu viel Brokkoli-Sprossen ab [4][26]. Letztendlich macht die Einnahme von I3C wohl auch keinen Sinn, weil DIM wesentlich potenter als I3C zu sein scheint und auch das Wachstum einer Reihe von Krebs bzw. Tumor-Zellen hemmt [71].

Neben der Erhöhung von Nrf2 habe DIM nach Shade auch viel mehr (positive) Wirkungen als nur Nrf2 zu erhöhen [4].  Andere merken an, dass das Potential von DIM deutlich unter dem von SFN liegt und das DIM ein bi-funktionaler ‘inducer’ sei – der die Expression der Phase I und II Enzyme erhöhe – wobei dieses in Bezug auf die Phase I nicht immer wünschenswert sein mag [7]. So schlecht kann DIM als Nrf2-Aktivator jedoch nicht sein, da Retzek [32] schreibt, das DIM (liposomal von QS) in der Frühphase der Entgiftung stört, weil es zu einer Überforderung der Detox-Organe führe. Ggf. liegt es ja auch an der bi-funktionalen Erhöhung der Expression der Phase I (-> einige CPY 450 Enzyme).

Gleiches, also das DIM Detox-Symptome erzeugen kann, wurde mir auch in Bezug auf orale Kapseln mit Pulver (200 mg) mitgeteilt. Retzek nutzt es nach anfänglicher Chelat-Therapie jedoch für (nach seinen Worten) ‘den Aufbau einer natürlichen Metall-Ausleitungs-Fähigkeit’ [32].

Nun jedoch zu den Wirkungen von DIM [33]:

• Antioxidantien und Entgiftung
  • Aktiviert Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptoren (AhR) und Nrf2-Signalwege mit bekannten Resultaten.
  • Durch Modulation der AhR wird auch die Expression von Phase I-Enzymen, wie der Cytochrom P450 (CYP) Familie, gefördert,
    • was manchmal jedoch nicht wünschenswert ist.
• Entzündungen & Immunsystem
  • Als partieller Cannabinoid-Rezeptor 2 (CB2) Antagonist kann DIM bei Neuro-Entzündungen helfen, indem es auf das Endocannabinoid-System wirkt. [66]
    • CB2-Rezeptoren werden in verschiedenen Arten von Entzündungszellen und immunkompetenten Zellen exprimiert, sind bei Autismus hochreguliert (-> CB1 ist dort herunterreguliert) und hemmen cAMP (ungut).
  • Shade merkt (irgendwo) an, das DIM auch ein überaktives TH2/17 System in Richtung Treg moduliert.
    • Dazu finden sich auch Studien [9][10], welche dieses im Kontext Colitis Ulcerosa (CU) [9] (‘DIM may affect signaling pathways downstream of AhR, leading to decreased Th2/Th17 cells and increased Tregs‘) und in Bezug auf eine nichtalkoholische Steatohepatitis (-> Leberentzündung (Hepatitis), die im Rahmen einer Leberverfettung, aber nicht Alkoholbedingt ist) bestätigen [10].
  • Reduziert COX-2  ->Entzündungsfaktor u.a. bei Verletzungen, erhöhtem TNF-alpha und durch LPS -> Endotoxine.
  • I3C und DIM haben einen signifikanten Effekt auf die p38 und NF-κB-Signalisierung. [71]
• Anti-Kanzerogen & Hormon-Modulierend
  • DIM hemmt das Wachstum von Brustdrüsenkrebs über Modulation von Östrogenrezeptor α (ÖRα) und Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptoren (AhR).
    • u.a. auch das E2-abhängige Tumorwachstum in Nagetieren.
  • DIM Trägt zu einer positiven Beeinflussung des Östrogenstoffwechsels in Richtung guter Östrogenmetabolite bei, wobei u.a. das (gute) 2-Hydroxyestrone (2-OH) um bis zu 75 Prozent gesteigert werden kann, bei einer gleichzeitigen Reduktion vom (negativen) 16-Hydroxyestrone (16-OH). [11]
  • In Bezug auf Männer kann DIM dem altersbedingten Testosteronabfall (durch vermehrte Bindung an SHBG) vorbeugen, da Mediatoren dafür sorgen, dass Testosteron wieder in freier Form an der Prostata ankommt. [11]
    • Auch kann DIM einer (gutartigen) Prostatahypertrophie (-> Vergrößerung) entgegenwirken und wirkt wohl auch positiv bei Prostata-Krebs [12]

Zudem modulieren DIM und I3C eine Vielzahl von wachstums-, zellzyklus- und apoptoseregulierenden Proteinen auf mRNA- oder Proteinebene, einschließlich EGFR, PI3K, transformierender Wachstumsfaktor (TGF)-β2, Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), Cyclin E2, aktivierender Transkriptionsfaktor (ATF), B-Zell-Lymphom Bcl2, BclXL, Bad und Bax [71].

Noch ein interessanter Auszug aus einer der DIM-Studien zu TH2/17 [10]:

“DIM linderte die hepatische Steatose und Entzündung und verschob das Treg/Th17-Ungleichgewicht von der MCD-Diät-induzierten Th17-Dominanz zur Treg-Dominanz. In-vitro regulierte DIM nicht nur die mRNAs von Foxp3 (Treg-spezifisch) in gereinigten CD4(+)-T-Zellen der Milz signifikant hoch, sondern verstärkte auch die immunsuppressiveFunktion dieser Treg-Zellen.”

Ich erwähne diese Sache deswegen, weil mit Schwermetallen oder (Endo-) Toxinen belastete Menschen oft ein TH2 (und TH17) dominantes Immunsystem haben – was durch DIM ‘normalisiert’ wird – worauf auch Shade mehrfach in seinen Vorträgen hinweist.

Es geht aber noch besser: Shade weißt darauf hin [26] das DIM wohl sogar epigenetische Blockaden von Nrf2 lösen und normalisieren kann. Aus einer Studie [12] (übersetzt mit deepl.com)

“Zusammenfassend zeigt unsere aktuelle Studie, dass DIM ein potenter chemopräventiver Wirkstoff für Prostatakrebs ist und epigenetische Modifikationen des CpG einschließlich Nrf2 ein möglicher Mechanismus sein könnten, durch den DIM seine chemopräventiven Effekte ausübt.”

Shade erwähnte dies im Zusammenhang mit Patienten die einmal in einer mit Schimmel (-> Mykotoxine) belasteten Wohnung gelebt haben, die EBV hatten, etc. – und nicht mehr entgiften konnten, da Nrf2 irgendwie ‘blockiert’ sei. Nach Shade seiner Erfahrung können DIM diese Blockaden lösen [26] (übersetzt mit deepl.com):

“Ich nahm alle meine seltsamsten, schwierigsten Fälle. Wir fingen an, ihnen zuerst DIM zu geben, und wir sind in der Lage, sie wirklich, wirklich schnell auf eine signifikante Therapie zu bringen. Einige dieser Leute waren schimmeltoxisch. Einer hatte Epstein-Barr. Bei dem Therapieansatz, die Blockade zu beseitigen, nutzen wir DIM für die epigenetische Reparatur.“

Wow!

Dosierungen von DIM

Übliche orale Supplemente haben Dosierungen zwischen 100 und 200 mg, wobei Douwes [11] 300 – 600 mg Tagesdosis angibt (Krebsprävention). Shade nutzt liposomales DIM mit einer Dosis von 20 mg – was natürlich besser bioverfügbar ist, als die oralen Tabletten oder Kapseln mit Pulver.

Mein Fazit zu DIM & I3C

DIM ist aus Sicht von Shade [70, 1:04:20] und auch meiner mehr ein Immunsystem-Modulator und Nrf2-Blockaden-Löser als ein Nrf2-‘Inducer’.

Ganz klar zudem: I3C würde ich nicht mehr nutzen, DIM hingegen schon. Allerdings ist DIM für mich nicht das erste Mittel der Wahl, weil eine schnellere Phase I-Entgiftung oft (am Anfang) und speziell ohne Bindemittel bzw. bei einer HPU ein Problem ist bzw. sein kann. Im Falle das unlösliche Entgiftungsblockaden vorliegen, es mit ALA und dem Cutler-Protokoll bzw. Shade seinem Ansatz, maximale Rückschläge gibt – wobei Leber und Niere o.k. sind – könnte DIM die epigenetische Rettung des Nrf2-Pfades sein.

Mein Fazit

Hochgelobtes und bekanntes scheidet in der Realität eher bescheiden ab und das was wohl mehr nützt kennt kaum jemand. DIM ist etwas was viele nicht kennen. Haritaki ist kaum als standardisierter Extrakt zu finden und Brokkoli-Extrakte haben, wie dargestellt, Ihre Probleme. Es kommt hier auf die richtigen Rohstoff-Kombinationen an. Ich selber finde

• DIM mehr als interessant und
• Haritaki, auch als Bio-Pulver, eine gute Idee.
• Brokkoli keime ich lieber – das ist übersichtlich, schmackhaft und günstig.

Wie man all diese Substanzen in einen Tagesablauf integrieren kann, ist jedoch nicht Fokus dieses Artikels. Als Nrf2-Induktoren benutzt sollten alle 3 jedoch möglichst auf leeren bzw. nüchternen Magen zugeführt werden – soweit man es Verträgt. Ich würde zudem ein Schema wie 5 Tage “on”/2 Tage “off” oder 10/4 vorschlagen: Also 5 (10) Tage nehmen und dann 2 (4) Tage Pause. Ggf. auch zwischen den Substanzen & Stoffen wechseln (rotieren) bzw. diese kombinieren.  Warum ich das so machen würde habe ich in den vorhergehenden Teilen angesprochen. Wer DIM zur Management der Steroidhormone einsetzt mag eine andere Herangehensweise haben – was “Sinn macht” ist nicht immer Monokausal, sondern erschließt sich oft aus den zu erreichenden Zielen bzw. dem individuellen Kontext.

Potentielle Produkte?

Diesbezüglich habe ich folgendes gefunden was ich verwenden würde, verwende oder verwendet habe, wobei ich mir auch nicht 100% sicher bin, das es beim beiden Brokkoli-Produkten immer 100% klappt. Jedoch sind die beiden Hersteller welche mit viel Erfahrung und in der Regel guten Produkten:

• Brokkoli-Extrakte
  • Jarrows BroccoMax (120 Kapseln, 35 mg Sulforaphan Glucosinolat) – ohne Siliciumdioxid.
  • Dragon Spice (Brokkoli-Samen bis 1 Kg) zum selberkeimen. Das ist die Variante die ich bevorzuge!
• Haritaki
  • Organic India Triphala (90 vegetarische Kapseln, ca. 1 g) mit 1/3 Anteil an Harataki – ohne Siliciumdioxid.
  • Organic India Triphala Fruchtpulver (454 g) – ohne Siliciumdioxid.
    • und andere Triphala-Pulver bei iHerb für die, die es Bio und natürlich mögen.
  • Kräuter Schulte Haritaki-Pulver (Bio) gemahlen – was ich selber im Leberzauber verwende.
  • DragonSpice Haritaki-Pulver (Bio) gemahlen

Der indische Triphala-Mix macht mehr als Haritaki alleine und ist ggf. etwas, was für viele Menschen besser passen kann als nur Haritaki alleine. Triphala gibt es auch bei DragonSpice aus Deutschland, wo ich neben Kräuter Schulte recht gerne bestelle. Ich mag anmerken, das ich bei allen Firmen nur Kunde bin und keine weiteren geschäftlichen Beziehungen zu diesen Firmen habe und auch nicht für deren Qualität bürgen kann.

DIM hat neben der Nrf2-Wirkung auch andere positive Wirkungen auf den Hormonhauhalt für Männer und Frauen. Zur optimalen Dosis kann ich nicht viel sagen. Für die einen mag der “Hochdosis-Punch” der bioverfügbarkeitsoptimierten Versionen besser sein (z.B. um potentielle epigenetische Nrf2-Blockaden nach C. Shade zu lösen), andere mögen mit dem normalen DIM in niedriger Dosis, was preisgünstiger ist, genauso gute oder bessere Erfahrungen machen. Hier mag ich nochmals anmerken, das dieser Artikel nicht tief in die (potentiellen) Wirkungen von DIM eingestiegen ist.

• DIM
  • Allergy Research Group (120 Kapseln, min. 75 mg Netto) – mit BioResponse DIM^® – soll nach Hersteller bioverfügbarer sein. Kein Siliciumdioxid.
    • Info: Mein Favorit, auch wenn nicht das günstigste.
  • Source Naturals (60 Tabletten, 100 mg) – Standardware
  • Source Naturals (60 Tabletten, 200 mg) – Standardware, sind auch Teilbar!
  • NOW (90 Kapseln, 200 mg) – Standardware
  • Natures Way DIM-plus (120 Kapsel, 100 mg Brutto) – mit Indolplex® Diindolylmethane (BR-DIM® Complex) – soll nach Hersteller bioverfügbarer sein.

• Kombis
  • Zhou Nutrition, DIM Active, (60 Kapseln, 250 mg DIM, 50 mg “aktivierter Brokkolisamen-Komplex”) – scheint mir durchaus interessant
  • Life Extension “Triple Action Cruciferous Vegetable Extract” (60 Kapseln, Brokkoliextrakte, I3C, DIM und mehr) – “Klassiker” von LEF: Gut, bis auf das I3C.
    • Hinweis: Würde ich heutzutage nicht mehr priorisiert nutzen, wobei LEF einen älteren Artikel in seinen Heften hatte, welche das I3C vorteilhaft darstellten.
      • C. Shade ist jedoch anderer Ansicht und ich habe das Thema DIM/I3C & was besser ist, nicht einzeln vertieft.

Leider enthalten alle DIM-Produkte Siliciumdioxid. Das muss kein Problem sein, aber ich vermeide diese wo es geht gerne. Andere Menschen nutzen Siliciumdioxid (als Kieselsäure) sogar als Ergänzungsmittel – ich jedoch nicht.

 

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Ach ja: Wenn Ihr bei iHerb etwas bestellen solltet, dann gebt bitte den 5% Rabatt-Code “HER2060“ an – und tut mir damit einen kleinen Gefallen.

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Links / Quellen

• [1] The Role of the Nrf2/ARE Antioxidant System in Preventing Cardiovascular Diseases, Robert E. Smith, et al., Diseases. 2016 Dec; 4(4): 34., doi: 10.3390/diseases4040034
• [2] A Push-Catch System That Enables Effective Detoxification, Christopher Shade, PhD, and Carrie Decker, ND, Townsend Newsletter, February / March 2018 (Referenzen, Grafiken, Auf einer Seite)
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