Leber-Galle Teil 2: Gallen-Transport (BSEP, MRP2), Regulation (FXR & Co.) und Gallenstau-Kaskade (MAPK, Maf, Nrf2, Entzündungen & LPS/Endotoxine)

Was vielen, auch vielen Therapeuten nicht klar ist, dass ist der Teufelskreis der selbst-reduzierenden Gallensäurenproduktion & Zirkulation im enterohepatischen Kreislauf, nicht nur (negative) Auswirkungen auf die Toxinausscheidung hat.

Leber, Gallengänge, Gallenblase, Darm und Ileum, alle Teile des enterohepatischen Kreislauf, sind von der höheren toxischen Last betroffen und es besteht auch die Gefahr, dass durch vermehrte Bildung von Endotoxinen – u.a. wegen Mangel an Gallensäuren – alles noch schlimmer wird. In Teil 1 dieser Serie hatte ich diesbezüglich einen anatomischen Überblick gegeben und auch die verschiedenen Gallensäuren & Salze, deren Funktion und Zustandekommen beleuchtet.

Kern der ganzen Sache mit der Ausscheidung von Stoffwechselabfällen und Toxinen ist der:

• Dinge müssen aus Zellen rauskommen,
• im Blut transportiert werden,
• wieder in Leber oder Nierenzellen reinkommen und dann da auch
• wieder aus den Leber- und Nierenzellen raus-befördert werden können,
  • also aus der Leber mit der Galle zusammen in Richtung Darm, sowie
  • aus der Niere als Harn in Richtung Blase.

Um rein- und rauszukommen braucht es Türen, teilweise auch Drehtüren, Pumpen oder Fahrstühle. Sind die Türen verschlossen, gehen schlecht auf, funktionieren Pumpen und Fahrstühle nicht richtig – dann kommen die Abfälle und Toxine entweder nicht raus.

Weiterhin gibt es auch Pumpen, die, wenn der Abfluss verstopft ist, alles wieder zurückpumpen wo es herkam. Das ist dann so als ob eure Toilette nicht nur verstopft ist, sondern „rückwärts als Springbrunnen“ funktioniert! 😉

Im nebenstehenden Bild ist dies illustriert. Leber und Niere können im Falle von (systemischen) Entzündungen wegen herunterregulierten Export-Transportern und Pumpen (u.a. MRP2 und BSEP) ihre Toxine nicht mehr „loswerden“. Die Leber entlässt zusätzlich, wegen Überfüllung, noch Toxine direkt zurück in das Blut (u.a. MRP3&4). Die belasten dann u.a. die Niere stärker. Wenn nun noch (zu) viele Endotoxine im Darm vorhanden sind (-> u.a. in Folge von weniger Gallenfluss, Ernährungsfaktoren, Medikamenten …), dann steigt im Blut die Last von entzündlichen Zytokinen weiter an, was die systemischer Entzündung verschlimmert und sich z.B. als Brain Fog, Pickel, Infektanfälligkeit und chronische Erschöpfung manifestiert. Ein Teufelskreislauf!

O.k., nach so vielen „schlechten Nachrichten“ nun meine Themen für die Aufarbeitung von dem, was ich gerade in kurzer Form geschildert habe:

• Die wichtigsten Transporter in den Leberzellen für die Galle (BSEP, MRP, MDR, ABGC, AE2)
• Die Regulierung von Gallenfluss & Co.: Der Farnesoid X Receptor (FXR), BSEP, MRP2 & Mariendistel
• Gallenstau, c-Maf/MafG, Nrf2 Blockade, Entzündungen, Hypercholanämie, die Niere und TUDCA
• Inflamatorische Zytokine TNF-α, IL-1β, IL-6, NF-kß & Östrogene
• Die (toxische) Rolle der LPS/Endotoxine und daraus folgenden Entzündungen im Darm
• TUDCA zur Rettung!
• Die Rolle von Vitamin C für den Gallenfluss

Am Ende des Artikels folgt mein übliches Fazit.

Die wichtigsten Transporter in den Leberzellen für die Galle (BSEP, MRP, MDR, ABGC, AE2)

Nun wissen wir zwar welche Gallensäuren es gibt, aus was die Galle besteht, aber noch nicht, wie die Galle aus der Leber in den Darm kommt. Die Galle selber wird nicht „als Ganzes“ in der Leber hergestellt und ausgeschieden, sondern „komponentenweise“ in einzelnen Bestandteilen.

Erst in den Gallengängen bzw. Kanälen werden die einzelnen Bestandteile zur Galle zusammengemischt, in der Gallenblase gespeichert und eingedickt, wobei Wasser entzogen wird. Das, womit die Bestandteile „exportiert“ werden, nennt sich Transporter, Pumpe und Ionen-Austauscher. Hier die wichtigsten für die Komponenten der Galle, wobei ich mich auf die primären (-> wichtigsten) Transporter beschränke: [1][11]

• Gallensäuren: BSEP (Bile Salt Export Pump): Haupttransporter für Gallensäuren aus den Hepatozyten in die Gallenkapillaren.
  • Transportiert konjugierte Gallensäuren
• Phospholipide: MDR3 (ABCB4): Transportiert Phosphatidylcholin (PC) in die Gallenkapillaren.
  • PC bildet zusammen mit Gallensäuren und Cholesterin gemischte Mizellen, welche die Löslichkeit von Cholesterin erhöhen und toxische Effekte der Gallensäuren auf die Gallengänge reduzieren.
• Cholesterin: ABCG5/ABCG8: Heterodimerer Transporter, der Cholesterin in die Gallenkapillaren abgibt.
  • Cholesterin wird für die Mizellbildung benötigt. Ein Ungleichgewicht kann zur Bildung von Cholesterin-Gallensteinen führen.
• Bilirubin und andere organische Anionen: MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2): Exportiert Bilirubin-Diglucuronid und andere hydrophile Substanzen in die Gallenkapillaren.
  • Bilirubin ist ein Abbauprodukt des Hämoglobins.
  • Anm.: Über MRP2 werden auch einige Gallensäure-Derivate, GSH-Hg-Komplexe sowie wohl auch ALA-Hg-Komplexe ausgeschieden.
• Elektrolyte und Wasser: AE2 (Anion Exchanger 2) und Aquaporine (AQP8, AQP9)
  • AE2 dienen der Chlorid-Bikarbonat-Austausch zur pH-Regulierung der Galle. Elektrolyte und Wasser (über Aqaporine) machen die Galle flüssig und transportfähig.

Ist ein Transporter, z.B. aus genetischen Gründen, oder dessen Regulation gestört, oder fehlen die „Rohstoffe“, dann kann es zu Problemen mit der Zusammensetzung der Galle und dem Gallenfluss kommen. Probleme

• bei BSEP bedingt eine reduzierte Gallensäureausscheidung, welche zu einer Cholestase, toxischen Effekten in der Leber und Malabsorption von Fetten führen kann.
• MDR3-Defekte, fehlender Phosphatidylcholin-Transport bzw. fehlende PC-Verführbarkeit (->PEMT) erhöht die Toxizität der Gallensäuren auf die Gallengänge und begünstigt Gallensteine.
• MRP2-Defekte können zu reduzierter Bilirubinausscheidung führen, in Folge auch zu Hyperbilirubinämie -> heller Stuhl.
• Überhöhtes Cholesterin im Blut, in Folge in der Leber und der Galle können Cholesterin-Gallensteine (Cholelithiasis) verursachen.

Die Transporter sind eine Sache, die andere ist, wie diese „angesteuert“ werden – denn die Transporter sind vom Körper bzw. der Leber „regulierbar“ gebaut, so dass die Gallensäure, im Rahmen des möglichen und aktuell sinnvollen, konstituiert ist.

Die Regulierung von Gallenfluss & Co.: Der Farnesoid X Receptor (FXR), BSEP, MRP2 & Mariendistel

Die Gallensäuresynthese und auch zahlreiche Membrantransporter und Pumpen werden vor allem durch den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) reguliert, was seine Hauptaufgabe ist [4]. FXR ist zudem an der Lipid- und Glukose-Homöostase (-> Gleichgewicht) sowie weiterer metabolischer Prozesse beteiligt. Die Gallensäuren wirken als natürliche Liganden (-> Bindungs-Moleküle) für die Regulation von FXR.

Wenn alles „läuft“, dann „ruht“ FXR. Gibt es etwas oxidativen Stress, u.a. wegen normaler Entgiftung, dann wird bei Bedarf, über Nrf2, die Transkription von entgiftungsbezogenen Enzymen und Proteinen erhöht. Das kann auch absichtlich, z.B. über Nahrungsergänzungsmittel oder oxidative Therapieformen herbeigeführt wird (u.a. Ozon-Eigenblut).

Bei moderaten Anstieg der Gallensäurekonzentration in der Leber wird so über FXR u.a. CYP7A1, ein Cytochrome P450 Enzym, gehemmt. CYP7A1 wandelt Cholesterin in 7-alpha-Hydroxycholesterin um, was der erste und (raten-) begrenzende Schritt der Gallensäuresynthese ist. Gleichzeitig wird die Expression von BSEP und MRP2 erhöht, also mehr Gallensäuren und Billirubin in die Gallenkanäle exportiert, um insgesamt die Leberkonzentration zu normalisieren. Es sollte klar sein, dass zu viele primäre (-> zytotoxische) Gallensäuren in der Leber keine gute Idee darstellt! [1][4]

Shade [1] merkt noch an, dass die Expressionen von BSEP und MRP2 über FXR eng verkoppelt sind. Ist einer der beiden Transporter herunterreguliert oder dysfunktional, kann dies zu cholestatischen Zuständen führen. Zudem binden Gallensalze neben nukleären Gallensalzrezeptoren (wie FXR), noch an den Pregnan-X-Rezeptor (PXR), dem Constitutive Androstane Receptor (CAR), Vitamin-D-Rezeptor (VDR) und andere. Die Interaktionen sind vielfältig, ich konzentriere mich hier auf einige grundlegende Mechanismen, um die Dynamik zu verdeutlichen – wollte diese Begriffe aber einmal genannt haben.

Interessant: Silibinin und Silymarin (-> Mariendistel) stimulieren nachweislich dosisabhängig Nrf2 [12] und den nuklearen Gallensalzrezeptor FXR, wodurch die Expression von BSEP und MRP2 erhöht wird. [1][13] Sie können also potentiell bei einer Gallenstauung, u.a. durch Entzündungen, helfen oder vorbeugen.

Gallenstau, c-Maf/MafG, Nrf2 Blockade, Entzündungen, Hypercholanämie, die Niere und TUDCA

Wenn die Leber bei einer Gallenstauung „nicht mehr kann“, dann sind die BSEP– und MRP2-Konzentrationen an der (kanalikulären) Membran zu den Gallenkanälen durch so genannte Internalisierung und Verlagerung, reduziert, was die Gallensäureausscheidung behindert. Dies wird durch Aktivierung des MAPK-Signalweges (–> Mitogen-Activated Protein Kinase) durch die Gallenkonzentration ausgelöst. Die Idee ist, „verstopfte“ Gallenkanäle nicht noch weiter zu belasten.

Allerdings hat dies einen „Preis“: Die starke Erhöhung der Konzentrationen von Gallensäuren in den Leberzellen führt zur „heftigen“ Aktivierung von FXR, welches die [1]

• NTCP-Expression reduziert, was die Aufnahme von Gallensäuren in die Leber verringert (-> nun mehr im Blut),
• sowie MRP3 und MRP4 aktiviert (-> aller „Müll“  + Gallensäuren zurück ins Blut) und
• gleichzeitig die Transkription (-> und damit Konzentration) von BSEP (-> raus in die Gallenkanäle) erhöht – solange diese nicht bereits internalisiert sind!

Das alles um um die intrazelluläre Gallensäurebelastung der Leber zu reduzieren. Allerdings arbeiten hier MAPK und FXR etwas gegeneinander, da nun nichts mehr in die Gallenkanäle fließt.

Die Bindung von Nrf2 an ARE, der zentrale „Schalter“ für die antioxidativen- und die Glutathion-Systeme, wird bei Cholestase zudem durch c-Maf/MafG blockiert. cMaf/MafG ist ein transkriptioneller Repressor (-> Unterdrücker) der Gallensäuresynthese, des Metabolismus und kann mit Nrf2 heterodimerisieren (-> macht Nrf2 inaktiv). Das ganze führt zu einer verringerten Synthese von Phase-II-Entgiftungsenzymen und Glutathion. [5][6] Meint: Ganz schlecht, der perfekte Sturm!

Das „Zurückbefördern“ der Gallensäuren (über MRP2/3) in das Blut kann dort zu einer Hypercholanämie führen. Die erhöhte Konzentration von Gallensalzen im Blut muss nun aber „irgendwo hin“. Das führt dazu, dass die Niere diese Gallensalze vermehrt über den (Primär-) Harn filtert und ausscheiden muss. Die Gallensalze können (in hoher Konzentration und dauerhaft) toxisch für Nierentubuli sein und zu einer sekundären Nierenschädigung führen, wenn die Belastung langfristig anhält. Noch problematischer: MRP2 ist auch in den Nierentubuli exprimiert. Wenn der Transporter auch dort „dicht“ ist – dann ist das Unheil komplett!

Inflamatorische Zytokine TNF-α, IL-1β, IL-6, NF-kß & Östrogene

Problematisch wird die Regulierung des Gallenflusses  auch noch bei dem Vorhandensein von informatorischen Zytokinen. So können [1]:

• TNF-α, IL-1β, IL-6 bei entzündlichen oder cholestatischen Zuständen in der Leber (z. B. akute oder chronische Hepatitis, Sepsis) freigesetzt werden.
• NF-κB im Rahmen von Entzündungen (auch anderswo im Körper) aktiviert und ausgeschüttet werden.

Die ersteren können direkt auf die Transkription von BSEP und MRP2 einwirken und alle zusammen auch indirekt die Aktivität relevanter Transkriptionsfaktoren (z. B. FXR, PXR) zu stark! dämpfen, wodurch es zu Cholestase (-> Gallenstauung) kommen kann.

Auch hohe Blutspiegel an Östrogenen (und deren Metaboliten sowie synthetische Derivate) können in bestimmten Situationen (z. B. hormonelle Verhütung, Schwangerschaft) und in Zusammenhang mit anderen Problemen (-> Enztündungen!) zu einer reduzierten Expression bzw. Funktion von BSEP und MRP2 führen und FXR hemmen. Ein Cholestase-Risiko wird damit erhöht.

Die (toxische) Rolle der LPS/Endotoxine und daraus folgenden Entzündungen im Darm

In Bezug auf den Darm, in den ja die Galle fließt und den enterohepatischen Kreislauf ist für mich das Thema Endotoxine noch relevant. Endotoxin(e) sind Lipopolysaccharide (LPS), die von gramnegativen Bakterien oder Cyanobakterien abgegeben werden. LPS/Endotoxine, sind, in „Maßen“, Bestandteil einer normalen Darmbesiedlung. Normalerweise erreicht nur eine begrenzte Anzahl von LPS/Endotoxinen über die Portalvene direkt die Leber, wo diese „im Rahmen“ gut eliminiert werden können. Gallensäuren binden den Lipid-A-Anteil von LPS, was die Struktur destabilisiert und deren Toxizität verringert und erleichtern die Ausscheidung von LPS im Darm mittels Mizellen, die aus Gallensäuren und Phospholipiden bestehen. [10] Die Leber muss arbeiten & Galle muss fließen um LPS zu kontrollieren!

Bei „Leaky-Gut“ oder erhöhter Durchlässigkeit des Darms, können LPS bzw. Endotoxine jedoch vermehrt direkt in den Blutkreislauf gelangen. Eine Schädigung der Darmbarriere ist durchaus weit verbreitet und kann bei Infektionen, Operationen, Stress, Zöliakie, Nahrungsmittelallergien, Medikamenten, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und z.B. Alkoholkonsum auftreten. Auch Toxine, einschließlich Schwermetalle, Quecksilber, Pestizide und Herbizide wie Glyphosat, führen zu Entzündungen und/oder erhöhter Durchlässigkeit. [1]

Endotoxine führen im Übermaß zu Entzündungen (-> Zytokine), dem Abbau (bzw. Verbrauch) von Glutathion, was weiter zur Zellschädigung beiträgt, und lösen bei hoher Exposition letztendlich eine Kaskade von Entzündungszytokinen, wie im vorhergehenden Abschnitt beschrieben, aus. In Folge wird die Expression einiger wichtiger CYP P450-Enzyme (-> Entgiftung Phase I) und Phase-III-Transporter (-> BSEP, MRP2, etc.)  herunterreguliert [7]. Dadurch werden a) weniger Toxine „entschärft“ und b) weniger „Abfall“ aus der Leber heraus befördert.

Zusammen mit der u.a. entzündungsbedingten (dramatischen) Verringerung des Gallenflusses, wird nicht nur die Ausscheidung von Toxinen verringert. Substanzen wie Östrogene (im Übermaß), bestimmte Medikamente (einschließlich Antidepressiva) sowie entzündliche Zytokine anderer Baustellen im Körper sind zusammen mit vorgenannten in der Lage, sogar eine Cholestase auszulösen. Dies, indem alle zusammen die Funktion der Gallensäuretransporter massiv beeinträchtigen. [8][9] Zur Erinnerung: Die Cholestase führt zur Schädigung der Hepatozyten und deren Absterben aufgrund einer intrazellulären Anhäufung von Gallensalzen.

Um Endotoxinen entgegenzuwirken gibt es jedoch Mittel, Chitosan und Aktivkohle, welche auch andere Toxine binden können. MCP, Zeolithe verbreitern das Spektrum der gebundenen Toxine und Schwermetalle, wobei mehr in meinem Artikel zu Bindemitteln steht. Letztendlich sollten kritische Substanzen generell gemieden werden, wozu auch eine Ernährung mit biologisch angebauten Produkten und der Verzicht auf hoch verarbeitete Lebensmittel und an Omega-6 reichen Pflanzenölen mit viel Linolsäuren gehört – also außer Kokosöl und Olivenöl alle anderen!

TUDCA zur Rettung!

Die Gallensalze TUDCA, GUDCA und UTCA, über die ich an anderer Stelle berichtete, erhöhen nicht nur den Bestand an Gallensalzen, sondern stimulieren zudem die hepatischen BSEP und MRP2 expression und verhindern die durch Cholestase verursachte Blockade der Nrf2/ARE-Bindung über indirekte Mechanismen, wahrscheinlich über die von Hemmung von Stresskinasen (z. B. JNK, p38). In Konsequenz erhöht dies die Synthese von Entgiftungsenzymen und Glutathion. [1] UDCA Schützt bei Cholestase über das vorgenannte hinaus auch die Gallengänge, wenn z.B. ausreichend Phospholipide fehlen.

Tipp: Vermehrte Gallensalze im Blut (Hypercholanämie) können Juckreiz (Pruritus) verursachen, da Gallensalze in der Haut eingelagert werden.

Die Rolle von Vitamin C für den Gallenfluss

Schon 1973 war klar: Weniger Vitamin C (bzw. Mangel) = Weniger Cholesterin in der Gallenflüssigkeit welche die Leber in die Gallenkanäle transportiert, jedoch mehr im Blut & der Leber (-> Gallenstauung). [2][3]

Warum? Vitamin C ist an der Synthese von Gallensäuren beteiligt. Es unterstützt die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren durch Aktivierung des Schlüsselenzyms Cholesterin-7α-Hydroxylase. Zudem wird es als direktes Antioxidanz und es wird vermutet, das Vitamin C, über indirekte Auswirkungen die Ausschüttung von Cholezystokinin (CCK) fördert – und damit die Kontraktion der Gallenblase, welche zur Ausschüttung von Galle in den Darm führt.

Auch ich habe die Erfahrung gemacht, dass eine „gute Dosis“ Ascorbinsäure auf nüchternen Magen den Gallenfluss und damit den Stuhlgang anregt. Die Dosis ist abhängig von der Verfassung und liegt meist zwischen zwischen 1-4 g. In meinem Artikel über Vitamin C, Teil 2, habe ich alles zur Dosierung und möglichen Produkten geschrieben.

Mein Fazit

Wenn das Grundproblem, die Cholestase bzw. die Gallenstauung oder die „verstopften“ Gallenkanäle bzw. eine Gallenblase voller Steine und/oder Griess nicht systematisch angegangen werden, kann vieles, was die Entgiftung antreibt, „nach hinten los gehen“, speziell wenn noch LPS/Endotoxine dazukommen, die alles eskalieren.  Zumindest ist so meine Interpretation der Daten.

Eine Cholestase, kann theoretisch-praktisch, sogar die „Aktivierung“ von Nrf2 (in der Leber), u.a. über c-Maf/MafG, reduzieren bzw. blockieren [1], was bedeutet, dass selbst „oxidative (alternative) Therapieformen“ wie Ozon (einige mögen auch CDL/CDS dazuzählen) hier ggf. nicht mehr anschlagen, weil diese ja gerade Nrf2 und damit die antioxidativen Systeme im Körper „hochregulieren sollen“, auch wenn dies einigen Therapeuten gar nicht bekannt ist.

Durch die Auswirkungen oxidativer Therapien könnten sogar anderweitig im Körper Toxine mobilisiert werden, welche dann die Leber zusätzlich belasten und in dieser „festhängen“. Dies könnte potenziell problematisch sein, insbesondere bei stark vermindertem Gallenfluss bzw. Obstruktion der Gallengänge / Gallenblase! Das Problem ist, dass die komplexen biochemischen Auswirkungen der inneren Verabreichung von CDL und Ozon, von vielen Therapeuten bzw. generell, nicht verstanden werden. Das gleiche gilt jedoch für alles, was den Metabolismus beschleunigt, antreibt, bzw. Toxine im Übermaß freisetzt.

Insofern finde ich, neben den anderen in Teil 1 vorgeschlagenen Dingen, insbesondere TUDCA, etwas später Mariendistel (-> Silymarin-Extrakt, auch Artischocke) sowie genug Glycin & Taurin als Intervention interessant, damit die Leber wieder ihre Arbeit machen kann. Ich selber würde noch (liposomale) Phospolipide mit PC (-> BodyBio) nutzen. Motto: Erst einmal „Nähren“, bevor mobilisiert wird!

Genau das habe ich auch in meinen Artikel „3 Phasen der Entgiftung – Erstmal richtig Ka****“ vor 5 Jahren formuliert. Das nebenstehende Bild illustriert den Zustand, wenn alles „flutscht“. 

Falls eine hohe toxische Last vorliegt, Endotoxine oder „Fett im Stuhl“ im Übermaß (im Stuhl) nachzuweisen sind, kann aus meiner Sicht auch Chitosan, als eine „natürliche Variante“ von Colestyramin bzw. Welchol (Colesevelam), sinnvoll sein. Hier macht es aus meiner Sicht ebenfalls Sinn vorab mit TUDCA zu ergänzen um den zusätzlichen Verlust von Gallensäuren durch Chitosan auszugleichen.

Fließt die Galle wieder besser, aber muss noch „angeschoben werden“, bietet sich für mich in jedem Fall auch Vitamin C [2][3], großzügig dosiert als Ascorbinsäure vor der Mahlzeit, an. Dies sollte helfen um die Gallenproduktion und Ausschüttung aus der Gallenblase zu unterstützen, wobei gleichzeitig auch ein unterstütztendes Antioxidanz verabreicht wird.

Grundsätzlich sollte, aus meiner Sicht, vor einer Mobilisierung neuer Toxine (u.a. auch mit Chelatoren wie DMSA und NBMI) erst einmal der Gallenfluss auf eine sanfte Art wiederhergestellt werden, die Gallengänge frei sei und Gallengrieß (in der Gallenblase) abgebaut sein. Der natürliche Gallenfluss wirkt dann, zusammen mit Chitosan und ggf. Aktivkohle, auch den Endotoxinen entgegen.

Meine „ewige Leier“ bezüglich der Schau auf eine HPU, der Schilddrüse, in diesem Fall Leber- und Nierenwerte, wiederhole ich an dieser Stelle nicht 😉

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Links / Quellen

• [1] A Push-Catch System That Enables Effective Detoxification, C. Shade, Townsend Letter, November 18, 2020
• [2] Cholesterol: vitamin C controls its transformation to bile acids, E Ginter, Science, 1973 Feb 16;179(4074):702-4. doi: 10.1126/science.179.4074.702.
• [3] Effect of vitamin C depletion on serum cholesterol and lipoprotein levels in ODS (od/od) rats unable to synthesize ascorbic acid, K Uchida et al., J Nutr, 1990 Oct;120(10):1140-7. doi: 10.1093/jn/120.10.1140.
• [4] Deciphering the nuclear bile acid receptor FXR paradigm, Salvatore Modica, Raffaella M. Gadaleta, and Antonio Moschetta, Nucl Recept Signal. 2010; 8: e005., Published online 2010 Nov 19. doi: 10.1621/nrs.08005
• [5] MAFG Is a Transcriptional Repressor of Bile Acid Synthesis and Metabolism, Thomas Q de Aguiar Vallim et al., Cell Metab. Author manuscript; available in PMC: 2016 Feb 3., Published in final edited form as: Cell Metab. 2015 Feb 3;21(2):298–310. doi: 10.1016/j.cmet.2015.01.007
• [6] Induction of Maf Proteins by Toxic Bile Acid Inhibits Expression of GSH Synthetic Enzymes and Contributes to Cholestatic Liver Injury in Mice, Heping Yang et al., Hepatology. Author manuscript; available in PMC: 2011 Apr 1., Published in final edited form as: Hepatology. 2010 Apr;51(4):1291–1301. doi: 10.1002/hep.23471
• [7] Suppression of drug-metabolizing enzymes and efflux transporters in the intestine of endotoxin-treated rats, J Kalitsky-Szirtes et al., Drug Metab Dispos, 2004 Jan;32(1):20-7. doi: 10.1124/dmd.32.1.20.
• [8] Cholestasis: human disease and experimental animal models, Emilio Alberto Rodríguez-Garay, Review Ann Hepatol, 2003 Oct-Dec;2(4):150-8.
• [9] Antidepressant induced cholestasis: hepatocellular redistribution of multidrug resistant protein (MRP2), P Milkiewicz et al., Case Reports Gut, 2003 Feb;52(2):300-3. doi: 10.1136/gut.52.2.300.
• [10] Gastrointestinal and hepatic mechanisms limiting entry and dissemination of lipopolysaccharide into the systemic circulation, Mathilde Guerville et al., Gastrointestinal and Liver Journal; Volume 311, Issue 1, Pages G1-G15, 01 Jul 2016, doi: 10.1152/ajpgi.00098.2016
• [11] Expression of thirty-six drug transporter genes in human intestine, liver, kidney, and organotypic cell lines, Constanze Hilgendorf et al., Drug Metab Dispos, 2007 Aug;35(8):1333-40. doi: 10.1124/dmd.107.014902. Epub 2007 May 11.
• [12] Silymarin attenuates paraquat-induced lung injury via Nrf2-mediated pathway in vivo and in vitro., Zhao F, et al., Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015 Jul 14
• [13] Silymarin as a new hepatoprotective agent in experimental cholestasis: new possibilities for an ancient medication, Fernando A Crocenzi 1, Marcelo G Roma, Review Curr Med Chem, 2006;13(9):1055-74. doi: 10.2174/092986706776360950.