Folat Teil 1: Warum Folsäure ungut ist, L-Methylfolat (L-5-MTHF) und Folinsäure jedoch gut sind

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Vereinfachter Folsäure / Folat-Metabolismus

Vereinfachter Folsäure / Folat-Metabolismus, basierend auf [4, 5, 6, 7, 8]. Bild: H.C.

(Synthetische) Folsäure, Folat, Methylfolat, L-Methylfolat, L-5-MTHF, 6(S)-5-Methyltetrahydrofolat, Metafolin, Folinsäure, Quantrefolic (R), MTHFR-Mutation, Methylierung ggf. noch Homocystein – verwirrt?

Kann ich verstehen, war ich auch an einem Punkt.

Bereits 2017 schrieb ich einen Artikel zu Folat & Folsäure und das geschätzt ca. 80% der Deutschen zu wenig Folat mit der Nahrung zu sich nehmen. Auch etwas zu einer Mutation des so-genannten MTHFR–Gens stand im Artikel. Was macht die Mutation? Es bewirkt, dass ca. 10% der Europäer das Folat aus der Nahrung (teils bis zu 60%) schlechter zum wichtigen L-Methylfolat umwandeln können. Methylfolat ist die biologisch aktive Form von Folat bzw. der synthetischen Folsäure. Was kann zu wenig Methylfolat bedeuten? U.a. ein (zu) hohes Homocystein (>10).

In dieser Artikel-Serie möchte ich das Thema Folsäure, Folat, (L-)Methylfolat & Co. etwas weiter vertiefen. Speziell die Arbeiten und das (aus meiner Sicht hervorragende) Buch von Dr. Ben Lynch (‘Schmutzige Gene’) [1] haben mir hier viele neue Sichtweisen und Aspekte eröffnet. In Teil 1 möchte ich folgendes vorstellen:

  • Folat aus der Nahrung, Folsäure und (L-) 5-MTHF / Methylfolat – was ist der Unterschied?
  • Und warum hat das keiner früher gemerkt, also das Folsäure ‘Müll’ ist?
  • Weitere Co-Faktoren: Vitamin B6-P5P (Aktiviert) und B2
  • Synthetische Folsäure <-> Folat aus der Nahrung <-> Methylfolat die Unterschiede mit mehr Detail
  • Blutwert-Diagnostik: Wie stelle ich fest, das was im Argen ist?
  • Welche Supplemente nutze ich bzw. würde ich nutzen?

Am Ende dieses Teils folgt dann mein übliches (zwischen) Fazit. In den nächsten Teilen erwartet euch dann folgendes:

Folat aus der Nahrung, Folsäure und (L-) 5-MTHF / Methylfolat – was ist der Unterschied?

Die verschiedenen Arten von'Folsäure': Synthetisches Folsäure, natürliches Folat (viel THF) und biologisch aktives Methylfolat (MTHF)

Die verschiedenen Arten von ‘Folsäure’: Synthetisches Folsäure, natürliches Folat (viel THF) und biologisch aktives Methylfolat (MTHF)

Ich könnte auch schreiben: Warum ist synthetische Folsäure (in vielen Billig-NEMs, Schwangerschafts-NEMs und Nahrungsmitteln wie Cornflakes & Co.) so problematisch?

Die Antwort in Kürze: Weil Sie genau das Gegenteil von dem macht, was Sie machen sollte. Synthetische Folsäure kann den ganzen Folsäuremetabolismus (bzw. die Methylierung) abwürgen bzw. behindern!

Das Problem ist, dass Folsäure ein Sammel- bzw. Oberbegriff’ für die verschiedenen Arten von Folaten bzw. ähnlichen chemischen Verbindungen ist (-> Siehe auch das nebenstehende Bild). Der Oberbegriff unterteilt sich dabei in folgende ‘groben’ Gruppen [1][7][8][9][10][11]:

  • Synthetische Folsäure: Diese Form (auf welche der Körper so nicht vorbereitet ist) muss erst noch ‘umständlich’ umgewandelt werden, (ver-)braucht dabei das Enzym DHFR (Dihydrofolatreduktase), was aber auch für die normale Folat-Nutzung (aus der Nahrung) gebraucht wird. Das ist jedoch nur begrenzt verfügbar….
  • Natürliches Folat (z.B. über grüne Blatt-Salate): Dieses Enzym liegt in verschiedenen Formen vor (u.a. THF) und benötigt u.a. auch das Enzym DHFR zur Umwandlung. Das wird aber durch das synthetische Folat schon verbraucht…
  • Methylfolat (5-MTHF): Dies ist das aktive Folat (z.B. auch in guten Supplemente), was das ‘Endprodukt’ des Folat-Stoffwechsels ist.  Es wird aus TetraHydrofolat (THF) über 5,10-Methylen-THF mittels des Enzyms MHTFR gebaut, was jedoch durch (Epi-)genetische Störungen (Gen-Polymorphismus) bis zu ca. 60% ‘weniger gut’ klappen kann.

Die Probleme der synthetischen Folsäure sind aber noch schlimmer: Nicht nur wird die Nutzung der natürlichen verhindert (‘verbrauch’ des DHFR Enzyms) – sondern es gelangt auch noch viel der synthetischen Folsäure ins Blut. Diese besetzt dann wohl Rezeptoren für das natürliche Folat und stört so u.a. viele weitere Stoffwechsel-Pfade. Das Resultat habe ich oben schon beschrieben: Folsäure kann den ganzen Folsäuremetabolismus (bzw. die Methylierung) abwürgen bzw. stark behindern!

Das ist dann auch für mich der Grund, warum die Gabe von (synthetischer) Folsäure in vielen Studien das Krebsrisiko (und andere) erhöht hat [10]. Aber die synth. Folsäure macht noch mehr: Sie reduziert z.B. die Zytotoxizität der natürlichen Killerzellen (NK) – und damit die Effektivität der Immunantwort bei Infekten [12]! Wer dann weiß, dass Folsäure pro Kilo nur einen zweistelligen Eurobetrag kostet (ca. 50€) , aber L-Methylfolat mehrere tausend Euro (ca. 15.000€ bei Quantrefolic) – der wundert sich nicht mehr, warum Folsäure so gerne verwendet wird….

Warum hat das keiner früher gemerkt, also das Folsäure ‘Müll’ ist?

Naja, das ganze ist schon länger in der Diskussion, mindestens seit 2006 [5][6], also über 10 Jahre. Damals ging die Diskussion rein um die synthetische Folsäure und dem Folat aus der Nahrung – irgendwas stimmte nicht – aber die genauen Mechanismen waren wohl noch unklar [5]:

“Recent data alsosuggest the need to distinguish between naturally occurring folates and folic acid, the synthetic form added to supplements and fortified foods, further complicating the already complex story of a potent vitamin”

So dass von einer allgemeinen Zugabe von Folsäure aufgrund der Datenlage eher abgeraten wurde [6]. In einer Studie aus 2014 [7], auch schon wieder 5 Jahre her, wird dann auch der Casus-Knacktus benannt [7]:

“The most obvious reason for the discrepancy between findings in this study and those in previous studies that showed the gut reduction and methylation of folic acid was the use of rodent models (most typically rat) and human cell lines. Both of these approaches have inherent weaknesses. Rats have significantly higher concentrations of DHFR than do humans (24), which make rats a poor model for human folic acid metabolism.”

In Deutsch: Getestet wurde an Ratten – welche viel mehr DFHR haben als Menschen (ich meine so um den Faktor 200) – also die Folsäure (deutlich) besser nach DHF und THF umwandeln können. So gelangt bei den Ratten (im Vergleich zum Menschen) weniger synthetische Folsäure ins Blut, da mehr DHFR für die Umwandlung in Methylfolat bereitsteht.

Weitere Co-Faktoren: Vitamin B6-P5P (Aktiviert) und B2

Wer meinen Beitrag zur mitochondrialen Stoffwechsel-Störung HPU gelesen hat, der erinnert sich, das ggf. 10-30% der westeuropäischen Bevölkerung davon (mehr oder weniger) betroffen sein könnten. Gehe ich nach dem was mir selber bekannt ist – stimme ich der Einschätzung von Dr. Mutter voll zu (-> also den ggf. 30% der Bevölkerung die eine angeborene bzw. erworbene HPU haben).

Was ist das Problem?

Die Menschen mit HPU haben in der Regel einen Mangel an aktivem Vitamin B6-P5P und Zink. Was braucht aber der Umwandlungsschritt von THF nach 5,10-Methylen-THF? B6-P5P! Was braucht es für den Abbau von Homocystein neben Folat & Vitamin B12? Ebenfalls aktives Vitamin B6-P5P. Wer also ein hohes Homocystein hat – und bei dem normales B6, Methylfolat & Co. nichts bringt – der sollte sich mal auf eine HPU testen und über die Supplementierung von B6-P5P nachdenken.

Vitamin B2 sollte eigentlich, bei halbwegs sinnvoller Ernährung, genug zur Verfügung stehen. Insofern stellt das B2 für mich hier keinen Engpass dar.

Synthetische Folsäure <-> Folat aus der Nahrung <-> Methylfolat die Unterschiede mit mehr Detail

Etwas weiter oben hatte ich schon geschrieben, dass der Körper keine synthetische Folsäure kennt. Das Bild am Anfang des Artikels zeigt das Dilemma schon etwas auf. Es ist aus verschiedenen Quellen erstellt [3, 4] und mit Daten und Korrekturen ergänzt [5, 6, 7, 8]. Links oben sieht man die Folsäure – rechts daneben das Folat aus der Nahrung (-> meist THF, umgangssprachlich ebenfalls oft ‘Folsäure’). Die synthetische Folsäure kann dennoch vom Körper genutzt werden: In dem das Enzym DHFR (Dihydrofolatreduktase), z.B. neben der Leber wohl auch in den Schleimhautzellen des Darmlumens vorhanden [7], die Folsäure zu DHF und in einem zweiten Schritt zu THF wandelt [11]. Leider recht die Enzymaktivität des DHFR nicht aus, so dass viel Folsäure ins Blut geht – nicht gut.

Wenn nur ein ‘bisschen’ Folsäure gegeben wird, dann hat das wohl auch einige positive Effekte – immerhin wird ja ein Teils mittels des DHFR-Enzyms in DHF und THF (sowie später dann zu 5-MTHF) gewandelt. Irgendwie hat das mit der Folsäure ja auch funktioniert. Das Problem: Es gibt auch negative Effekte, die wohl mit der Dauer der Einnahme und mit der Höhe der Dosis steigen.

Vorgeschlagene Folatabsorption aus dem Darmlumen, Stoffwechsel in Schleimhautzellen und in die Leberportalvene transportieren. DHFR, Dihydrofolatreduktase; MRP3, Multiresistenzprotein 3; PCFT, protonengekoppelter Folattransporter; THF, Tetrahydrofolat; 5-FormylTHF, 5-
Formyltetrahydrofolsäure; 5-MTHF, 5-Methyltetrahydrofolsäure. Quelle: [7]

Da die meisten Enzyme und Zellmembranen Folsäure und Folat nicht unterscheiden können, werden wohl, wie ebenfalls schon beschrieben, die Folat-Rezeptoren und die Methylierung blockiert. Ggf. hat dieses auch Epi-genetische Auswirkungen, welche, in Kombination mit einem Polymorphismus des MTHFR-Gens, fatal für die Versorgung mit ausreichend Methylfolat wären.

Darüber hinaus muss auch ein Teil des Nahrungs-Folates über die DHFR in THF gewandelt werden (-> siehe auch das erste Bild im Artikel). Da das DHFR-Enzym aber durch die synthetische Folsäure schon ‘Überstunden schiebt’, wird nun auch dessen Verwertung blockiert. Autsch!

Die Studie, aus welcher nebenstehendes Bild entnommen ist, testete dann auch, wie viel synthetische Folsäure in den Schleimhautzellen umgewandelt wird und wie viel ins Blut gelangt [7]:

“Fifteen minutes after a dose of folic acid, 80 ± 12% of labeled folate in the hepatic portal vein was unmodified folic acid. In contrast, after a dose of labeled 5-FormylTHF, only 4 ± 18% of labeled folate in the portal vein was unmodified 5-FormylTHF, and the rest had been converted to 5-MTHF after 15 min (postdose).”

Die Autoren der Studie schließen daraus, das der menschliche Magen gut Folate aus der Nahrung zu 5-MTHF (also aktivem Methylfolat) umbauen kann, jedoch nicht die synthetische Folsäure – bei der hier ca. 80% im Blut landete. Wird direkt 5-Methylfolat gegeben, dann erspart sich der jeweilige Mensch natürlich alle Unwägbarkeiten der meisten der verschiedenen Enzym- und Umwandlungsschritte.

Kritisch: Teilweise unterschiedliche Erklärungen & “Detailstufen” in den Studien

Etwas, was mich beim Lesen der verschiedenen Studien und Artikel immer wieder irritiert hat, ist dass der Folat-Metabolismus immer mal etwas anders erklärt wird und ich in den letzten Feinheiten nicht ganz durchblicke. Wichtig ist jedoch, das das THF irgendwann durch die Vitamin-B6 abhängige SHMT (Serin Hydroxymethyltransferase) nach 5,10-methylenTHF und dann durch die Methylentetrahydrofolat Reduktase (MTHFR) irreversibel nach 5-MTHF (5-Methylfolat) gewandelt wird.

Der letzte Schritt ist wichtig um Methyl-Gruppen (vom Methylfolat) für die Re-Methylierung von Homocystein an die Vitamin B-12 abhängige Methionin-Synthase zu liefern. Methionin ist dann das Substrat für SAM (S-Adenosylmethionin), was ein extrem wichtiger Methylgruppen-Donator für sehr viele andere Methylierungs-Prozesse im Körper ist (DNA, RNA, Neurotransmitter, Phospholipide, Proteine, Histone, etc.). Interessant ist ggf. auch, das SAM primär für die Synthese von Kreatin verwendet wird. Eine Einnahme von Kreatin könnte so den Bedarf an SAM reduzieren bzw. mehr SAM für andere Prozesse im Körper ‘frei machen’. Zumindest mache ich das deswegen so.

Blutwert-Diagnostik: Wie stelle ich fest, das was im Argen ist?

Ist der Homocystein-Wert im Blutbild zu hoch, dann sollte unbedingt auf Folat, Vitamin B12 und Vitamin B6, ggf. auch B2, geschaut werden. Menschen mit einer HPU (-> B6) oder sich strikt vegetarisch ernährende Menschen (-> B12, Kreatin) sollten dann ggf. über eine entsprechende Ergänzung nachdenken. Mangelt es an (aktivem) Methylfolat, dann kann auch eine MTHFR-Mutation vorliegen und die direkte Zufuhr von Methylfolat nötig sein.

Das Problem bei den Blutwerten ist jedoch, das mit dem Wert der Folsäure das Gesamt-Folat gemessen wird, also die Summe verschiedener Folat-Formen – und nicht nur die aktive. Wer nun eine MTHFR-Mutation hat – mag ggf. einen Top Folsäure-Wert haben, jedoch einen Mangel an aktiven 5-Methylfolat, weil die Vorstufen eben nicht in das 5-MTHF umgewandelt werden. Zu niedrig ist also zu niedrig und gut + hoch sagen nicht unbedingt etwas aus. Dies sollte unbedingt im Kontext Folsäure im Blutbild beachtet werden!
In welcher Weise nun bei erhöhten Homocystein-Werten vorgegangen wird, also wie a) auf B12, B6 und Folat geschaut b), und mit welcher Dosis eventuell Supplementiert wird, c) eine HPU und d) das Vorhandensein eines einfachen oder doppelten Gen-Polymorphismus des MTHFR-Gens überprüft wird – das alles liegt außerhalb des Fokus dieses Artikels (wird jedoch in den verlinkten Artikeln angesprochen). Mehr dazu dann noch in Teil 3 dieser Serie.

Mein Fazit

Ganz wichtig: Niemals Folsäure ergänzen. Wenn, dann Folat bzw. Methylfolat oder auch Folinsäure! Bei allen Produkten mit B-Vitaminen, Vitaminzusätzen, angereichtem & Co. unbedingt auch das tun, was auch Dr. Ben Lynch in seinem Buch [1], mehrfach erwähnt:
  • Immer auf alle Packungen – insb. von Fertignahrung, u.a. Cornflakes & hoch verarbeitete Cerealien, schauen
    • Alles mit Folsäure meiden wie die ‘Pest’.
  • Niemals Nahrungsergänzungsmittel mit Folsäure kaufen!
    • Das kann auch bei ‘besseren’ Firmen passieren…
  • Das bereits geschriebene insbesondere bei Produkten für Schwangere beachten, denn
    • hier sind oft Produkte von “klassischen” Pharma-Unternehmen “betroffen”.
    • Einige enthalten zwar auch Methylfolat – aber dennoch Folsäure. Also immer ganz genau schauen!

Für mich ist unverständlich, warum, angesichts der Studien- und Datenlage, überhaupt noch synthetische Folsäure verwendet wird bzw. verwendet werden darf!

Die Quellen meiner Folsäure (Cronometer).

Wenn also mit Folat bzw. ‘Folsäure’ ergänzt wird, sollte diese explizit in der (L-) Methylfolat, 6(S)-5-Methyltetrahydrofolat Form (bzw. ähnlich) oder z.B. als Metafolin, Quantrefolic (Markennamen) vorliegen. Steht irgendwo ‘Folsäure’, aber nicht irgendwas mit den vorgenannten Begriffen auf der Packung (oder ähnliches – mehr in Teil 2), dann würde ich die Finger von dem Produkt lassen.

Aber auch bei Methylfolat würde ich nichts (pauschal) übertreiben: Denn der Körper kann bei der direkten Zufuhr von Methylfolat nichts mehr ‘nach Bedarf’ regulieren (-> Meint: Es gibt auch ein zu viel…). Bei höheren Dosierungen sollte dann ggf. auf Folinsäure, einer weiteren Vorstufe von Methylfolat, ausgewichen werden – mehr dazu im Teil 3 dieser Serie.

Eine Orientierung an den täglichen Zufuhrempfehlungen (um die 200-400 µg) halte ich bei täglicher (oraler) Gabe für sinnvoll. Besteht keine (einfache oder doppelte) Mutation des MTHFR-Gens, dann würde ich im ersten Schritt auf viel gute, an Folat reiche, Lebensmittel setzten. Was bringt richtig ‘krass’ viel Folat? Brokkoli! Natürlich nicht Todgekocht… Was sonst noch? Dunkelgrüne Blattsalate und Kreuzblütler wie z.B. Grünkohl & Co. Also besser keinen Eisbergsalat, sondern frisches und dunkles Grün, Löwenzahn – am besten aus dem eigenen Garten oder frisch von der Wiese. Das Problem: Wärme, Licht und lange Lagerung reduziert das Folat in der Nahrung.

Welche Supplemente nutze ich bzw. würde ich nutzen?

Zum Schluss des Artikels noch etwas praktisches: Folgende Supplemente nutze ich bzw. habe ich genutzt:

  • Jarrows (400 µg, Folat aus Quatrefolic®️, (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure, Glucosaminsalz) – ohne Silicea / Siliziumdioxid
  • Dr. Best (400 µg, 90 Stück, Folat aus Quatrefolic®️, (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure, Glucosaminsalz) – ohne Silicea / Siliziumdioxid
  • Dr. Best (800 µg, 60 Stück, Folat aus Quatrefolic®️, (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure, Glucosaminsalz) – ohne Silicea / Siliziumdioxid
  • NOW (1000 µg, 90 Tabletten, Folat aus Quatrefolic®️, (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure, Glucosaminsalz) – Preiskracher, wen man sie teilt.
  • Source Naturals (Folinsäure 800 µg)

Aktuell würde ich wieder zu Jarrows bzw. Dr. Best greifen – je nach Verfügbarkeit & Preis. NOW ist interessant wegen dem Preis, wenn man die Tabletten teilt, und die Folinsäure ist gut, wenn man nicht weiß ob eine MTHFR-Störung vorliegt, man jedoch zur Sicherheit etwas höher dosieren mag. Zumindest handhabe ich selber das mit der Folinsäure so.

Ach ja: Wenn Ihr bei iHerb etwas bestellen solltet, dann gebt bitte den 5% Rabatt-Code “HER2060“ an – und tut mir damit einen kleinen Gefallen.

Links/Quellen

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