Melatonin Teil 2: Anti-Aging, Anti-Oxidanz, Anti-Krebs, Regulator von Immunsystem, Hormonen und Neurotransmittern, NRF2-Inducer & viel mehr…

In diesem zweiten Teil zu Melatonin möchte ich diverse kleine Tiefbohrungen zu Melatonin anschließen, speziell was die Bewertung von Melatonin als Anti-Aging-Mittel und Antioxidanz sowie die Wirkung auf das Immunsystem bei viralen Infektionen (u.a. Grippe, Covid-19 und auch Dinge wie Ebola) betrifft. Quasi nebenbei werde ich noch das Thema Krebs und Krebs-Prävention streifen – letztendlich alles Dinge die auch ‘Anti-Aging’ sind. Folgende Themen möchte ich im Detail betrachten:

• Melatonin und Anti-Aging
• Melatonin als potentes Antioxidanz u.a. auch für Schwermetall-Entgiftung – Wirkung aber eher indirekt!
• Melatonin und NRF2 – DER Faktor der die antioxidativen Systeme ‘pusht’
• Melatonin als Antioxidant im Vergleich zu Vitamin C, E und NAC – immer IN die Studien schauen!
• Melatonin und Krebs: Mega & sogar hilfreich bei Chemo (-> Co-Therapie).
  • Kernproblem: Zirkadiane Störung. Wirkung: Wohl wegen der Immun-modulierenden Seite von Melatonin.
• Melatonin und (blaues) Licht – mögen sich überhaupt nicht
• Melatonin und das Immunsystem
• Melatonin und die neurologische Gesundheit
• Melatonin und das Hormonsystem
• Faktoren, die die menschliche Melatonin-Sekretion und Produktion beeinflussen
• Das Vorkommen von Melatonin in der Nahrung & Heilkräutern

Meine wichtigste offenen Fragen waren jedoch: Wie viel “Wumms” haben 1-3 mg Melatonin (bzw. 50 mg bei Krankheit) im Vergleich zu 1.000-20.000 mg Vitamin C & Co.? Das 1 mg Melatonin es als direktes Antioxidanz (-> Elektronenspender) nicht mit 1000 mg Vitamin C aufnehmen kann, ist alleine schon von den Proportionen her klar. Allerdings hat Melatonin, also Hormon, noch viele andere und indirekte Wirkungen auf die antioxidativen Systeme, welche aus meiner Sicht viel relevanter sind als die direkten Wirkungen als Antioxidanz.

Am Ende des Artikels folgt dann mein übliches Fazit 🙂

Tip: Hier geht es zu Teil 1 der Serie über Melatonin.

Melatonin und Anti-Aging

Es gibt unzählige Dinge, die ein Mensch über das Altern lesen kann. Auf der grundlegendsten Ebene altern Organismen, also wir, weil die Zellen aus denen wir bestehen, ‘altern’. Einige Zellen können nicht regeneriert werden, bei anderen kommt es durch oxidativen Stress zu Schädigungen der DNA, speziell der mitochondrialen DNA (mtDNA). Beim ‘ablesen’ der DNA verkürzen sich in der Regel die Telomere – also die ‘Endkappen’ und der Schutz der DNA – bis diese so kurz sind, das ‘nichts mehr geht’. Da die Zellalterung multifaktoriell ist, gibt es also nicht den ‘einen Faktor’.

Ein recht interessantes System zur Bewertung des ‘Anti-Aging’ Potentials verschiedener Mikronährstoffe und anderer ‘Mittelchen’ hat aus meiner Sicht Frau Sandra Kaufmann zusammengestellt [30], wobei sie die Wirkung einer Substanz an 7 Kategorien bemisst, u.a. [52]:

1. DNA-Schutz (Histone, Telomere),
2. Mitochondrien-Schutz (u.a. freie Radikale und Verbesserung der ATP-Produktion),
3. Förderung bzw. Aktivierung bestimmter zelluläre Pfade (AMPK, mTOR, NRF2, Sirituine, etc.),
4. Einfluss auf DNA- und Protein-Reparaturmechanismen (Autophagie, Apoptose, etc.),
5. Positive modulation des Immunsystems (TNF-alpha, NF-Kappa-ß, IL-*, CRP),
6. Wirkung auf einzelne Zellen (Knochen, Fett, Neuronen, Stammzellen, Organ-spezifische Zellen),
7. Abfallentsorgung (AGE’s, Lipofuszin, etc.).

Kaufmanns Frage bezüglich jeder Substanz ist: “Welche Eigenschaften besitzt es?” und “Wie stark ist es in jeder (vorgenannten) Kategorie?”. Wenn ein Stoff nichts tut, wird er mit ‘0’ bewertet – ist er außergewöhnlich bekommt er eine ‘3’ bewertet. Noten von 1 und 2 liegen natürlich dazwischen. Letztendlich geht es, wie auch Thomas E. Levy immer betont, ‘ganz an Ende’ um die Verringerung des oxidativen (bzw. nitrosativen) Stresses im Körper – welcher ultimativ, egal über welchen initialen Mechanismus, zur Zerstörung bzw. Zellalterung führt (-> siehe auch meinen Vitamin C-Artikel sowie die Buchkritik zu ‘Tod durch Calcium’).

Kaufmann bewertet Melatonin mit: 2.2.1.2.2.2.0 welche folgend zustande kommt (verkürzte Darstellung):

1. Moduliert DNA-Methylierungs- und Histonacetylierungswege.
2. Antioxidationsmittel und Fänger freier Radikale, Hochregulierung endogener Antioxidantien: Cu/Zn-SOD, Mn-SOD, Katalase und Glutathionperoxidase
3. Die Kontrolle der zirkadianen Rhythmen beeinflusst den Sirtuin-Signalweg.
4. DNA-Reparaturmechanismen in Verbindung mit zirkadianen Rhythmen, Moduliert Autophagie
5. Reduziert entzündliche Zytokine: u.a. IL-1B, TNF-a, IL-6, CRP.
6. Beeinflusst die Knochenbildung durch Verbesserung der osteogenen Differenzierung, Mesenchyme Stammzellen werden mit größerer Wahrscheinlichkeit zu Osteoblasten oder knochenproduzierenden Zellen als Fettzellen.
7. Leider Nix 😉

Ansonsten: Moduliert das Körpergewicht, Verbessert Gedächtnis, kognitive Funktionen und motorische Fähigkeiten, Fördert die Expression von Typ-I-Kollagen, reguliert Knochenmarkerproteine hoch und stimuliert die Bildung mineralisierter Matrix im Knochen.

Nach Kaufmann hat Melatonin also ein recht breitbandiges und gutes Wirkprofil in fast allen alterungswichtigen Bereichen. Einige der Themen hatte ich schon angeschnitten – andere bespreche ich etwas tiefer in diesem Artikel. Das für mich geniale bei Melatonin ist jedoch der Preis: Für ca. 15€ kommt man bei täglicher Einnahme ca. 1 Jahr weit – und wenn man Melatonin-Tabletten geschickt teilt auch 2-3 Jahre. Bei dem Preis kommt kein anderes NEM, was Kaufmann Empfiehlt, auch nur annähernd ‘mit’. Kaufmann gibt für Melatonin Dosierungen im Bereich von 3–10 mg / Tag an [54]., was dem normalen Spektrum entspricht, wobei auch 500 µg-1 mg angemessen sein kann, wenn man es nur für die Schlafmodulierung verwendet.

Melatonin als potentes Antioxidanz u.a. auch für Schwermetall-Entgiftung – Wirkung aber eher indirekt!

In Teil 1 zu Melatonin hatte ich schon einiges zu seiner antioxidativen Wirkung geschrieben, welche nicht nur auf der direkten Fähigkeit antioxidativ zu wirken basiert, sondern insbesondere auf der indirekten Wirkung:

• Melatonin wirkt als Antioxidans in den Mitochondrien (in der Elektronentransportkette, ETC). [1][7]
• Melatonin ist der stärkste Hydroxyl-Radikalfänger, der bisher entdeckt wurde [7][8], und reduziert wohl auch Peroxinitrid (ONOO) sehr effektiv [7][24].
• Melatonin fördert die Aktivität des antioxidativen Enzyme Glutathion-Peroxidase (GPX), Katalase (CAT), Superoxid-Dismutase (SOD), γ-Glutamylcysteine Synthetase und verbessert so die Glutathion-Spiegel [8][33][34][44].
• Melatonin reguliert NRF2 durch Dislozierung von Keap-1, hoch und stärkt damit das ganze antioxidative System. [36][37]
• Die Melatonin-Metaboliten AMK & AFMK wirken ebenfalls antioxidativ [40].
• Melatonin schützt gegen die Toxizität von Aspirin, Ibuprofen, Doxorubicin, Statinen (-> Cholesterinsenker) und vielen mehr. [1][13]
• Melatonin ist protektiv bei Arsen, Cadmium, Chrom, Kupfer, Aluminium – aber auch Blei und Quecksilber-Toxizität. [36]
• Melatonin wirkt in den Mitochondrien, wo es reaktive Sauerstoffspezies (ROS) neutralisiert, die während der oxidativen Phosphorylierung erzeugt werden. [14]

Weil Melatonin so wichtig ist, wird es auch in den Zellen bzw. Mitochondrien selber produziert. Zellkern und die Mitochondrien sind die Gebiete mit dem höchsten Melatoningehalt [46]. Das ist jedoch nicht nur die lokale Synthese zurückzuführen, sondern auch auf die Anwesenheit des MT-Transporters 1/2 (PEPT1/2), der MT transportiert, welches in die Mitochondrien zurück diffundiert ist. [14]

Hier möchte ich nun etwas tiefer darauf eingehen, was Melatonin genauer macht und warum ‘so ein bisschen Melatonin’ solche ggf. großen Effekte auf den Körper hat. Dazu ist es aus meiner Sicht wichtig, sich noch einmal dir grundsätzliche Kaskade des oxidativen Stresses bildlich vor Augen zu halten. Wer sucht der findet – wobei ich dann ein paar Studien ausgegraben habe, welche die Thematik, inklusive Übersichtsbilder, sehr anschaulich machen.

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Hinweis: Der nachfolgende (lange) Abschnitt ist nur für eingeloggte Freunde des Blogs lesbar. Für die allgemeinen Informationen bitte den Teil 1 lesen.

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Spannend ist auch die Schutzwirkung von Melatonin gegenüber Quecksilber-Toxizität: Diese umfasst Toxizität umfasst Herzmuskulatur– (Myokardial-), Nieren– , Neuro-, Thyreo– (Schilddrüsen-) und Reproduktions-Toxizität. Melatonin schützt aber auch gegen die Toxizität von Arsen, Chrom, Kupfer und Aluminium – durch seine entzündungshemmenden, antioxidativen und anderen Eigenschaften (u.a. Wirkungen auf NFkß und Zelltod). Durch seine Struktur (zwei N- und zwei O-Atome) kann Melatonin zwei-, drei- und vierzähnige Liganden (-> Komplexe) mit Übergangsmetallen (Cadmium, Chrom, Kupfer, Silber, Eisen, etc.) bilden, die seine Bioaktivität verstärken. Aber auch gegen andere xenobiotischen und endobiotischen Verbindungen schützt Melatonin. [36]

Melatonin und NRF2 – DER Faktor der die antioxidativen Systeme ‘pusht’

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Hinweis: Der nachfolgende (lange) Abschnitt ist nur für eingeloggte Freunde des Blogs lesbar. Für die allgemeinen Informationen bitte den Teil 1 lesen.

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Genau diese indirekte Wirkungsweise schätze ich dann auch für relevanter an, also die direkte antioxidative Wirkung von 1-3 mg Melatonin. Zwar gibt es nicht nur Melatonin, was NRF2 hochreguliert – sondern auch andere Stoffe wie Sulforaphan (u.a. Brokkoli & Kohlgewächse), Quercitin, EGCG, Resveratol und z.B. Berberin – aber auch hormetischer Stress, Toxine und vieles mehr. Welche Wirkung 1 mg Melatonin im Vergleich zu 500 mg Quercitin oder Berberin hat – kann ich nicht sagen. Melatonin diffundiert jedoch ‘durch alles’ – auch in den Zellkern und die Mitochondrien. Berberin, Quercitin & Co. haben jedoch keine allzu gute orale Bioverfügbarkeit ‘pro mg’ – im Vergleich zu Melatonin.

Melatonin & die AFMK-Connection

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Melatonin als Antioxidant im Vergleich zu Vitamin C, E und NAC – immer IN die Studien schauen!

Zwar gibt es einige Studien, welche Melatonin mit anderen Antioxidantien vergleichen, jedoch sollten auch immer die relativen und absoluten Dosierungen der verglichenen Stoffe, die Umstände, die Blutwertmarker und die Modelle (-> Mensch, Tier, Petrischale) angeschaut werden. So legte ein eigentlich guter Überblick über Melatonin [46] nahe, dass:

• Das Melatonin mindestens ebenso wirksam sei wie eine Kombination der Vitamine C und E bei der Reduzierung des oxidativen Stress, der durch Chlorpyrifos-Ethyl bei Ratten induziert wird [56].
• Melatonin bei Mäusen die Marker für oxidativen Stress stärker senkt, als Vitamin E oder N-Acetylcystein – bei induzierter Toxizität mit Acetaminophen [55].

Schaut man jedoch in die Studien, ist das Bild leicht ‘verschoben’: Die eine Studie [55], welche die Wirkung von Vitamin E, NAC und Melatonin verglich verwendete folgende Dosen:

• Melatonin: 10 mg/kg,
• Vitamin E: 30 mg/kg und
• NAC: 150 mg/kg.

Bezogen auf einen 70 Kg schweren Menschen sind dies:

• Melatonin: 700 mg . Der Bereich der chronischen schlaf-modulierenden NEM-Zufuhr liegt bei max. 5-10 mg, Therapeutisch deutlich höher bis in den Bereich von mehreren Gramm.
• Vitamin E: 2100 mg, ca. 3.100 IE. Der Bereich der NEM-Zufuhr liegt bei durchaus 400-1000 IE / Tag. (Info: 268 mg sind 400 IU)
• NAC: 10,5 g. Der Bereich der NEM-Zufuhr ist bei ca. 0,6-1 g / Tag, therapeutisch durchaus bis 8 g)

Was stelle ich fest?: Die relative und absolute Dosierung von Melatonin im Vergleich zu den anderen Substanzen ist im Verhältnis weit außerhalb des üblichen Bereiches. Der gezogene Vergleich ist für mich nicht plausibel, wobei jedoch transparent wird, das Melatonin in solch hohen Dosen klar positive Auswirkungen hat, welche die Forscher auch auf auch die Fähigkeit, die antioxidativen Enzyme zu stimulieren zurückführen. Ich denke das es ggf. eher die direkten antioxidativen Wirkungen sein könnten.

In der zweiten Studie bei Ratten [56] wurde entweder mit Vitamin E und C intramuskulär mit 150 (E) bzw. 200 mg/kg (C) oder Melatonin mit 10 mg/kg pro Tag verabreicht. Das sind bezogen auf einen 70 Kg schweren Menschen:

• Melatonin: 700 mg.
• Vitamin E: 10,5 g und ca. 15.600 IE. Der Bereich der NEM-Zufuhr liegt bei durchaus 400-1000 IE / Tag.
• Vitamin C: 14 g. Der Bereich der NEM-Zufuhr liegt bei durchaus 6-12 g, Therapeutisch auch 100-200 g / Tag

Interessanter Weise hat diese Studie dann auch festgestellt, das Melatonin, im Vergleich zu Vitamin C & E, signifikant die Gluthation-Peroxidase (GPx) stimulierte und das Antioxidative Potential (AOP) erhöhte. Die Auswirkungen auf CAT und SOD waren in beiden Gruppen ähnlich (gut). Allerdings muss auch hier wieder auf die Dosis geschaut werden – die bei Vitamin C im üblichen therapeutischen Rahmen lag, bei Vitamin E schon im Vergleich “extrem” war und bei Melatonin mit 700 mg außerhalb des üblichen schlaf-unterstützenden Bereiches lag.

Schlussendlich bleibt für mich: Melatonin reguliert klar die antioxidativen Systeme nach oben – die ‘normalen’, nicht-hormonellen Anti-Oxidantien wie Vitamin C und E, eher nicht. Wie stark jedoch die direkten antioxidativen Effekte bei vergleichbaren physiologischen Dosen von Vitamin C & E (und anderen) sind bleibt unklar. Ggf. gibt es hier Studien – nur ist meine Zeit all dies zu suchen & sichten beschränkt.

Melatonin und Krebs: Mega & sogar hilfreich bei Chemo.

Wie schon angedeutet hat Melatonin wohl sehr potente Anti-Karzinogene Wirkungen und kann auch eine klassische Chemo-Therapie (welche ich in der Regel nicht empfehlen würde…) positiv beeinflussen. Reiter geht in seinem Vortrag [1] auf eine seiner Veröffentlichungen zu Krebs ein [10], und und zählt einige der Mechanismen auf, mit der Melatonin Krebsinitiierung, -promotion und -progression zu begrenzen scheint -> siehe auch das nebenstehende Bild und die nachfolgende Liste:

• Anti-Angiogenese -> Verhindert die Bildung neuer Blutgefäße, was, je nach Zelltyp, relevant beim Wachstum von Tumoren sein kann
• Zellzyklus-Arrest -> Ein Anhalten im Zellzyklus als Reaktion auf eine Schädigung der DNA, um der Zelle Zeit zur DNA-Reparatur zu geben.
• Hemmung der Zellproliferation -> Hemmung des Zellwachstums tumoröser Gewebe
• Induktion der Apoptose -> Einleitung des programmierten Zelltodes in beschädigten bzw. tumorösen Zellen
• Antioxidative Wirkung und Radikalenfänger -> welche ja zu Zell- und DNA-Schäden beitragen
• Teleomerase-Hemmung -> Ein Enzym das die Telomere, also DNA-Endkappen, wiederherstellt und im Falle der Krebszellen diesen dazu verhilft, sich unendlich oft zu teilen und im Körper zu wuchern
• Immun-Modulation & Senkung von Entzündungen -> relative selbsterklärend 😉
• Endokrine Modulation -> positive Beeinflussung des Hormonsystems
• Erhöhte Aktivität der Quinon-Reduktase -> meint die NAD(P)H:Quinon-Oxidoreduktase 1, NQO1, welche am Schutz vor Karzinogenese beteiligt ist
• Interferenz mit ER-Alpha (Östrogen-Rezeptor Alpha) -> Weil ein relativer Östradiol-Überschuss Krebs befördert
• Aromatase-Hemmung -> ist das Enzym (CYP19A1), das die Umsetzung von Testosteron zu Östradiol bzw. von Androstendion zu Östron katalysiert
• Hemmung der Aufnahme von Wachstumsfaktoren -> die ja auch Tumore wachsen lassen…
• Aktionen über nukleare Bindungsstellen -> Nukleare Rezeptoren (und Bindungsstelluen) sind Hauptregulatoren physiologischer Prozesse (z.B. VDR, RXR, PPARs)

Ob es sich bei jedem dieser berichteten Wirkungsmechanismen um unabhängige Prozesse handelt oder ob sie zu einer einzigen komplexen Hemmkaskade verknüpft sind, konnte (nach Reiter) bisher nicht zufriedenstellend nachgewiesen werden. Obwohl es nicht der Zweck dieser Übersicht ist, jeden dieser Mechanismen im Detail zu erörtern, sollen einige wenige mit der größten experimentellen Unterstützung erwähnt werden.

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Hinweis: Der nachfolgende (lange) Abschnitt ist nur für eingeloggte freund des Blogs lesbar. Für die allgemeinen Informationen bitte den Teil 1 lesen.

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Melatonin und das Immunsystem, Viren, Covid-19

Das Immunsystem ‘hatten wir schon’ – im Kontext Krebs, jedoch gibt es hier noch ein paar weitere Highlights. Einige werden sich ggf. fragen: Verhindern Antioxidantien nicht die Abwehr des Immunsystems in Bezug auf Bakterien und Viren – die es ja mit oxidativen Stress ‘bekämpft’? Nach Reiter nicht [13]:

“Interessant ist hierbei, dass die Makrophagen unseres Immunsystems Bakterien mit Hilfe von freien Radikalen töten. Nun könnte man meinen, man darf nicht zu viele Antioxidantien zu sich nehmen, sonst verhindert man diesen wichtigen Mechanismus. Aber es gibt einige Funktionen, gegen die kein Antioxidans ankommt, weder Melatonin noch Vitamin C. Mit anderen Worten, die Zelle ist irgendwie schlau genug, sich nicht in den physiologischen Effekt einzumischen, durch den Makrophagen Bakterien töten. Es ist faszinierend, wie interessant die Physiologie unserer Zellen sein kann.”

Auch bei Autoimmunerkrankungen könnte angnommen werden, das Melatonin hier kontraproduktiv ist, da Melatonin das Immunsystem ‘hochreguliert’, wobei bei Autoimmunerkrankungen das Immunsystem bereits ‘hoch- bzw. fehlreguliert’ ist. Nach Reiter deuten die Forschungsergebnisse auf das Gegenteil hin [13]:

“In allen bisher getesteten Modellen für Autoimmunerkrankungen und auch bei einigen Studien an Menschen hat sich Melatonin als hilfreich erwiesen, zum Beispiel bei Lupus erythematodes, einer klassischen Autoimmunerkrankung.”

Zudem könnte Melatonin unter basalen oder immunsupprimierten Bedingungen als Immunstimulans wirken und einen voraktivierten Zustand für eine wirksamere frühe Immunantwort gegen externe Stressoren wie Viren und Parasiten schaffen [38]. In meinen Artikeln zu Corona ging ich auch schon darauf ein, das Melatonin noch auf andere Wege gegen Viren wirkt:  NLRP3 Inflammasome, welche bei Expression (ggf. überschießende) Zytokin-Stürme befördern, werden suppremiert [17][18]:

“The fact that the pro-inflammatory cytokine storm effects are induced by the activation of NLRP3 inflammasomes, the ability of melatonin to INHIBIT NLRP3 inflammasome elevates this powerful molecule to a truly unique position in the fight against COVID-19.”

Während einer Covid-19 Infektion können es, dem Artikel [17] nach auch gerne 5-50 mg Melatonin (oder viel mehr) sein – wobei hier spezielle Einnahmeregeln über den Tag, aber auch Interaktionen mit Medikamenten beachtet werden sollten. Auch weitere Studien, u.a. Co-Autored von Reiter [14] schlissen sich dem an:

Ähnliches gilt wohl sogar für den Ebola-Virus [15], wobei hier auch eine Ozon + Vitamin C-Therapie sehr gut helfen soll.

Mein Extrakt?: Melatonin-Mangel ist nicht gut bei viralen & bakteriellen Infektionen. Eine handliche Packung von 3 mg Kapsel im Schrank scheint mir selber eine probate Idee im Fall des Falles – besser ist jedoch die Vorsorge mit guter Lebensführung!

Melatonin und die neurologische Gesundheit