Arginin & Stickstoffmonoxid (NO): Wie ein Signalmolekül & Radikal, kurz vor der Vermarktung einer Erektionshilfe zum Wundermolekül wurde

Ich habe in diesem Blog bereits einiges zu Stickstoffmonoxid (NO), Arginin & Co geschrieben. In der Bodybuilding-“Szene” und von (einigen) anderen Bloggern wird alles, was NO “verbessert” oft als Leistungssteigernd (-> mehr “Energie”) & “für mehr Pump” angepriesen. Andere nutzen Arginin & Citrullin chronisch, um die Blutgefäße auf “weit” zu stellen (-> Vasodilator). Wenn es denn so einfach wäre…

In meinem Artikel “Sind Arginin & Citrullin sicher” hatte ich mir bereits Gedanken um diese Thema gemacht und ich kam bereits zu einem eher negativ-gemischten Ergebnis, denn NO kann sich mit Sauerstoff (O) zu dem Superradikal Peroxinitrid (O-NO-O) verbinden. Die Erhöhung von NO (auch über Arginin) kann, z.B. bei einem grippalem bzw. bakteriellem Co-Infekt kurzzeitig hilfreich sein [22], was aber nicht er Fokus dieses Artikels ist in dem es um die chronische Einnahme von Arginin (bzw. Citrullin) zur Erhöhung von NO geht.

Aber nicht nur das: Arginin kann (ohne ausreichend Lysin) Herpes fördern und zu viel NO senkt Testosteron (-> über die Erhöhung von cGMP) [1] und inhibiert potentiell die ATP-Erzeugung, also genau das Gegenteil von dem, was sich viele Bodybuilder wünschen. Zudem war das Smog-Molekül Stickstoffmonoxid bis Ende der 80’er Jahre des letzten Jahrhunderts eher etwas schlechtes, was “bei zu viel” mit allerlei gesundheitlichen Problemen assoziiert war (und ist) [3][4][5]. NO ist so auch nur das “Notsystem” des Körpers, um die Blutgefäße weit zu stellen – normalerweise erledigt CO2 diesen “Job”. Arginin zur Erhöhung von NO für die Leistungssteigerung scheint mir also grundsätzlich keine gute Idee.

Wer zudem weiß, dass NO (dosisabhängig) die mitochondriale Atmungskette (-> ETC, Cytochrome C Oxidase) inhibiert und höchstwahrscheinlich durch den verursachten ‘Elektronenstau’ in Folge zusätzlich mehr oxidativen Stress (-> ROS)  macht, der ahnt, wie auch ich, nichts Gutes. Genau wie bei der ketogenen Ernährung wird hier ein körpereigener Not-Mechanismus als Dauereinrichtung “missbraucht”. Kurzfristig oder ‘gezielt’ kann beides, mit Sachverstand eingesetzt, durchaus Sinn machen – aber das ist ja nicht das, was man bei den meisten (Laien-) Anwendern von Arginin & Co. voraussetzt.

Wie bzw. warum wurde aus einem Radikal (NO) Anfang der 1990’er Jahre auf einmal ein “Supermolekül”? Wer sich auf die Fährte macht, der wird entdecken, dass sich ein paar Jahre vor der Zulassung einer blauen Erektionshilfepille, der Tenor der publizierten Studien zu NO “drehte”. Ohne diesen Dreh wäre die Zulassung der blauen Pille wohl nicht möglich gewesen. Diese Pille, die NO selektiv in bestimmten Gewebeteilen steigern soll, hat auch (teils ungute) gesamtsystemische Auswirkungen auf den Rest des Körpers, die eher weniger im allgemeinen Fokus der Aufmerksamkeit “stehen” 😉

Deswegen möchte ich folgendes in diesem Artikel kurz anreißen:

• Nochmal kurz etwas zu den NO–Grundlagen
• Wie Viagra (R) die Studienlage zu NO faktisch in das Gegenteil verkehrte.
• NO und die Cytochrome C Oxidase (Komplex IV, ETC)
• Die Stickstoffmonoxid-Hypothese des Alterns & Peroxinitrid

Am Ende des Artikels folgt mein übliches Fazit.

Nochmal kurz etwas zu den NO-Grundlagen

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentrales Signalmolekül, das den Blutfluss und die Sauerstoffversorgung des Gewebes reguliert und deswegen vom Körper selber produziert wird (-> eNOS, iNOS, nNOS, ggf. mtNOS). Es aktiviert u.a. die zytosolische (lösliche) Guanylatzyklase (sGC) in der glatten Gefäßmuskulatur, was cGMP erhöht, und in Folge durch Absenkung der intrazellulären Calciumkonzentration die vasodilatierende Wirkung von NO im Gefäßsystem auslöst. Das Ganze funktioniert so gut, dass beim septischen Schock mittels Induktion der  iNOS so viel NO produziert wird, dass der Blutdruck auf lebensgefährliche Werte sinken kann! [17].

Darüber hinaus aktiviert NO die Cyclooxygenase und die Lipoxygenase, was zur Produktion physiologisch relevanter Mengen von Prostaglandin E2 (PGE2) (-> Entzündungsmediator, ebenfalls vasodilierend) und Leukotrienen führt. [3][5][11] Das ist nichts, was ich dauerhaft geschehen haben möchte.

Weiterhin steuert NO den mitochondrialen O2-Verbrauch, indem es die Cytochrom-c-Oxidase hemmt. Das ist bis auf ein paar ganz wenige Situationen ganz ungut, weil es die ATP-Produktion deutlich reduziert. Zudem wird bei Infekten, Sepsis & Co mehr NO als Grundlage für das Superradikal Peroxinitrid produziert (-> iNOS, induzierbare NO-Synthase) um im Rahmen der Immunabwehr Bakterien und andere Pathogene zu zerstören -> ein Zustand der nur temporär sinnvoll ist, weil dies auf Dauer auch körpereigene Gewebe schädigt. Genau deswegen sind chronische Infektionen und schwelende Entzündungen im Körper, im Darm, in den Zähnen, etc. so schädlich, weil die die Dauerinduzierung der iNOS befördern -> meint: Mehr NO! [11] und in Folge of auch mehr Peroxynitrid.

Was viele vergessen: NO ist ein freies Radikal, also ein Molekül mit einem ungepaarten Elektron, was bedeutet, dass es hoch reaktionsfreudig ist – im unguten Sinne. So wirkt ein Atom mit ungepaarten Elektronen darüber hinaus wie ein magnetischer Dipol und interagiert mit einem Magnetfeld – ggf. auch keine so gute Idee, wenn man (oder Frau) regelmäßig einen mobilen Sendemasten in der Hosentasche trägt.

Interessanterweise bestehen auch heutzutage noch viele Unklarheiten in Bezug auf den NO “Metabolismus” – wenn man es so nennen mag [2]. In meinem längeren NO & Arginin-Beitrag wies ich zudem darauf hin, das sich die Forschung zu Arginin und Citrullin, welche oft für die Argumentation der Nutzung NO benutzt wird, bisher hauptsächlich auf Studien relativ kurzer Dauer (< 6 Monate) stützen und (wenige) längere Studien zu Arginin nichts gutes verheißen [6]:

“A major limitation of L-citrulline research to date is the short-term nature of most of the intervention periods of study. Long-term studies (>6 months) investigating the effects of L-arginine supplementation have demonstrated a concerning lack of safety and efficacy with respect to improvements in blood pressure regulation”

NO und die Cytochrome C Oxidase (Komplex IV, ETC)

(Zu viel) NO hemmt die Cytochrome C Oxidase (CcO), also den Komplex IV der Elektronentransportkette in unseren Mitochondrien. Dr. Raymond Peat [3] (übersetzt mit deepl.com) zur “neuen NO-Wissenschaft”:

“Die Idee ist, dass man den Durchmesser der Blutgefäße durch die Erhöhung des Stickstoffoxids vergrößert und so die Alterung des Gehirns rückgängig macht, indem man mehr Blut fließen lässt. Es hilft dem Gehirn zu funktionieren, indem mehr Blut durch das Gehirn zirkuliert, aber das Problem ist, dass Stickstoffmonoxid gleichzeitig die Fähigkeit blockiert, den Sauerstoff zu nutzen, so dass es einen Schockzustand imitiert.”

Meint: Es gibt zwar mehr Blutfluss, aber NO reduziert auch die mitochondriale O2-Nutzung durch Hemmung der CcO und damit der Energieproduktion in den Zellen (-> weniger ATP).

Hintergrund: Die CcO ist das finale Enzym der Elektronentransportkette, das den letzten Schritt der Elektronenübertragung von reduziertem Cytochrom c (-> ein Elektronentransporter wie z.B. Q10) auf Sauerstoff zur Bildung von H2O katalysiert. Wird CcO gehemmt, kommt es  zu einer “Energiekrise” aufgrund einer geringeren ATP-Produktion, einer Laktatazidose und zu einer erhöhten Bildung von ROS (-> reaktiven Sauerstoffspezies) in den Mitochondrien – letzteres ggf. durch den “Rückstau” an Elektronen [4]:

“Irrespective of the state of other complexes, most cases of CcO deficiency induce mitochondrial ROS production.”

Bei oxidativem Stress reagiert NO jedoch mit Superoxid-Radikalen und bildet Peroxinitrid. In-vitro-Experimente zeigen, dass Peroxinitrid dann wieder irreversibel mit den CcO-Untereinheiten interagiert und deren Aktivität hemmt [4]. Auch eine andere Studie schreibt:

“Nitric oxide (NO) at high levels is cytotoxic, and may be involved in a range of inflammatory, neurodegenerative, and cardiovascular/ischaemic pathologies.”

Die Hemmung der CcO wird nach [5] in der Regel durch senken von NO aufgehoben. Zudem deuten Ergebnisse darauf hin, dass jede Zelle, die hohe Mengen an NO produziert, ihre eigene “Atmung” (-> ATP-Produktion) und die der umliegenden Zellen hemmt, was zur Zytotoxizität oder Zytostase beitragen kann [5]. Dauerhaft viel NO erscheint mir also als etwas sehr Ungutes.

Die Stickstoffmonoxid-Hypothese des Alterns & Peroxinitrid

Dies ist der Name einer interessanten Studie aus 1998 [11], welche an einige alte Beiträge von mir anknüpft. Der wichtigste Beitrag mag der mit dem nebenstehenden Bild, adaptiert von Volker v. Baehr sein. Aus diesem Bild ergibt sich, dass nitrosativer Stress die (i)NOS induziert -> Meint: mehr NO. Dieses mehr an NO findet dann in Superoxid (OO) einen Reaktionspartner und verbindet sich zu Peroxinitrid, dem Ultraradikal, was wiederum die inflammatorischen Zytokine erhöht (-> Immunsystem, TNF-a, NF-kß, etc.) und bei chronischer Aktivierung in einen Teufelskreislauf mündet. Kurzfristig, bei Infekten ist das gut, chronisch ist es ungut. Genauso wirkt mehr NO bei Ischämie (-> Minderdurchblutung, Sauerstoffmangel) kurzfristig gut – aber chronisch eben nicht, da es hier dann auch zu Adaptions- bzw. Gewöhnungsreaktionen des Körpers kommt.

Die Hypothese der Autoren [11] ist nun, dass wiederkehrende Infektionen im Laufe des Lebens eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Alterungsveränderungen in allen Systemen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke durch die Freisetzung von toxischen Mengen an NO spielen. Auch Pacher et al. [12] schließen sich in Bezug auf Peroxinitrid, also dem Produkt von NO und Superoxid (OO), (indirekt) dieser These an.

NO ist nach McCann et al.  [11] ein potentieller Faktor bei der Entstehung der koronaren Herzkrankheit (KHK). So gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass Infektionen bei der Entstehung von KHK eine Rolle spielen. Stress, Entzündungen und Infektionen führen bei Ratten nachweislich zur Induktion von iNOS, und es ist wahrscheinlich, dass diese Trias von Ereignissen für das Fortschreiten der koronaren Arteriosklerose, die zum Koronarverschluss führt, sehr wichtig ist.

Die Alterung des Hypophysenvorderlappens und der Zirbeldrüse mit der daraus resultierenden verminderten Sekretion von Hypophysenhormonen bzw. des Zirbeldrüsenhormons Melatonin wird so auch möglicherweise durch (zu viel) NO verursacht, wie auch viele andere Dinge, welche McCann et al. anführen [11].

Mein Fazit

Zu wenig NO, mehr NO, zu viel NO? Die Grenzen scheinen sehr fein zu sein, speziell weil wohl kaum einer es nachmessen kann oder wird. Was kurzzeitig helfen kann [22], muss dieses nicht mittel- oder langfristig machen. Dosierungen und individuelle Umstände müssen aus meiner Sicht beachtet werden!

Mein Bedenken: Was kann schon schief gehen, wenn man durch chronische hohe (-> und darum geht es mir hier!) Arginin und / oder Citrullin-Zufuhr mit einem Messenger-Molekül ‘spielt’ und dadurch potentiell weniger ATP, weniger Testosteron, mehr nitrosativen- und oxidativen Stress macht + in Folge sein Leben verkürzt? Glaubt Ihr nicht? Dr. Ray Peat dazu [18]:

“Nitric oxide is increasingly seen as an important factor in nerve degeneration (Doherty, 2011). Nitric oxide activates processes (Obukuro, et al., 2013) that can lead to cell death. Inhibition of the production of nitric oxide protects again various kinds of dementia (Sharma & Sharma, 2013, Sharma & Singh, 2013). Brain trauma cases large increase in nitric oxide formation, and blocking its synthesis improves recovery (Huttenmann, et al., 2008); Gahn, et al., 2006).”

Natürlich: Auch oxidativer Stress, zur richtigen Zeit & in der richtigen Dosis & als “Impuls” (-> u.a. Sport) kann, in Maßen, sinnvoll sein. Oxidativer Stress induziert Nrf2 und damit die antioxidativen Systeme im Körper. So ist auch L-Arginin ein Nrf2-Aktivator [20]. Alles im Grundsatz gut. Das ‘geht’ dann jedoch nicht chronisch, sondern in Intervallen. Merksatz: “Dauerstess ist Dauerscheisse”.

Mir selber ist es bei jeder Intervention wichtig, dass ich damit erst einmal keinen Schaden anrichte bzw. potentiellen Schaden damit abwende. Deswegen recherchiere ich, deswegen gibt es diese Beiträge im Blog. Wer meine vorherigen Beiträge zu NO gelesen hat, der weiß, dass auch zu wenig Arginin ein Problem sein kann, weil dann die NOS’en das Elektron nicht auf das L-Arginin übertragen können. Deswegen ist ein körpergerechtes  metabolisches Gleichgewicht nötig. L-Arginin als Supplement in großen Mengen gehört aus meiner Sicht nicht dazu.

Citrullin soll zusätzlich die Arginin abbauende Arginase inhibieren [16] oder in hypoxischen Zellen auch nicht [17]. Alleine dieses zeigt schon, dass das mit der Forschung und der Differenzierung von Ergebnissen nicht so einfach ist. Normalerweise hemmt Citrullin jedoch die Arginase und macht so mehr Arginin, was bei der Dosierung berücksichtigt werden sollte.

Einige mögen anführen, dass es Menschen gibt, die einen (nicht seltenen) genetischen Defekt (-> NOS3) haben, bei dem zu wenig NO produziert wird. Dies kann in Folge zu Bluthochdruck, kalten Füßen, Händen und anderem führen. Allerdings sollte dies aus meiner Sicht kein Anlass sein, sein NO grundlos und “einfach so” mittels Arginin oder Citrullin zu erhöhen. So rät auch der Buchautor Dr. Lynch bei einem NOS3-Defekt von Arginin ab.

Mein Fazit der Recherche und meiner Vorartikel ist ganz klar:

• Etwas Arginin kann (bzw. sollte) im Kontext einer hohen Lysin-Zufuhr eingenommen werden (-> viel Lysin hemmt die Arginin-Aufnahme, auch die natürliche)
• Mehr Arginin kann kurzfristig, für ein paar Tage zugeführt, bei grippalen Infekten helfen (-> fördert NO / Peroxinitrid) [22], jedoch zusammen mit Lysin.
• Arginin bei Mangel (-> Aminogram) scheint mir diskussionswürdig, wobei hier erst einmal die Ernährung optimiert werden solle,
• wie auch Arginin als Intervention zur Induktion von Nrf2.

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Von einer dauerhaften Ergänzung, im Multigrammbereich , speziell für “mehr Pump”, würde ich jedoch ganz klar absehen.

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Die kritische Ereigniskaskade um den septischen Schock (-> Zytokine -> iNOS-Aktivierung -> mehr NO) [17] sollten klar machen, das chronisch zu viel NO sehr schnell auch schaden kann. Dies kann aus meiner Sicht relevant sein, wenn unbekannt ist welche anderen chronischen Entzündungsprozesse im Körper schlummern. Zudem wirken EMF aus Smartphone & Co. auf die NOS‘en, entkoppeln diese und tragen so zu mehr Superoxid und in Folge mehr Peroxinitrid bei. Mehr NO durch Arginin oder Citrullin scheint mir in diesem Fall kein gutes Rezept. Folgerichtigerweise können so auch Endotoxine im Darm (-> LPS), also alles, was Entzündungsmediatoren macht, zu mehr NO beitragen. Ray Peat dazu [18]:

“Besides the direct effects of endotoxin and fatty acids, endotoxin’s activation of prostaglandins and nitric oxide contribute to the metabolic shift toward inflammation and away from efficient oxidation of glucose.”

Egal wo ich schaue: NO, als Teil von ONOO (-> Peroxinitrid) ist überall ein Faktor, der fast immer im Spiel ist, wenn die Dinge schief laufen.

Was machen bei zu viel NO bzw. zum Senken von NO?

Für diesen Fall kann ich u.a. einen Podcast empfehlen [21], der auf die NO-Thematik, u.a. basierend auf Ray Peat, eingeht. Potente NO-Inhibitoren bzw. Mittel, welche NO reduzieren. sind nach dem Vortragenden:

• Infrarot Licht (-> Sonne, IR-Sauna)
• MB [18],
• Koffein [14] (-> Bitte keinen Filterkaffee!),
• Nicotinamid (-> eine Form von Vitamin B3),
• Zink,
• Lysin (-> senkt die Arginin-Aufnahme im Darm)

und Magnesium. IR-Licht und MB dissoziieren dann wohl das NO von der Cytochrome C Oxidase, so das diese wieder arbeiten kann. Andernfalls müssen über Tage neue Komplex IV gebildet werden und bis dahin gibt es dann weniger ATP. Zu Kaffee und MB habe ich Artikel in der Vorbereitung – welche ich hoffentlich irgendwann fertigstellen kann. Gegen Endotoxine im Darm helfen z.B. verschiedene Bindemittel. L-NAME habe ich nicht aufgeführt, da es ein pharmakologisches Mittel ist, das nicht frei verfügbar sein dürfte.

Tipp: BH4, NADPH und Ascorbinsäure

Wer NO erhöhen möchte, egal ob mit Roter Beete, Knoblauch oder Salat, der solle auch sicherstellen, das es Ihm nicht an BH4 mangelt. Ein Mangel an BH4, bedeutet für die NOS’en, dass diese mehr Radikale bzw. Superoxid (OO) produzieren. Warum? Durch BH4 Mangel kommt es zu einer “Entkopplung” der (e)NOS [7] – das obenstehende Bild illustriert es in etwa. Beides zusammen (NO und OO), speziell in der Nähe zueinander, macht jedoch Peroxinitrid.

Was braucht es für (genug) BH4? Auf jeden Fall hilft genug Ascorbinsäure für die Reduktion von BH3 oder eine funktionierende Dihydrofolatreduktase (DHFR), welche auf NADPH (-> u.a. Vitamin B3) angewiesen ist.

Für mich bedeutet das: Wer Probleme mit “zu wenig” NO hat (z.B. NOS3), der sollte ggf. erst einmal auf die Co-Faktoren achten, bevor er seinen nitrosativen und oxidativen Stress, ggf. ungeplant, erhöht.

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Links / Quellen

• [1] The Opposing Roles of Nitric Oxide and cGMP in the Age-Associated Decline in Rat Testicular Steroidogenesis, Srdjan J. Sokanovic et al., Endocrinology. 2013 Oct; 154(10): 3914–3924., Published online 2013 Jul 24. doi: 10.1210/en.2013-1307
• [2] Nitric Oxide in the Vasculature: Where Does It Come From and Where Does It Go? A Quantitative Perspective, Kejing Chen et al., Antioxid Redox Signal. 2008 Jul; 10(7): 1185–1198., doi: 10.1089/ars.2007.1959
• [3] The Ultimate Guide to methylene Blue, Mark Sloan, 2021, ISBN: 9781777239633
• [4] Cytochrome c Oxidase Dysfunction in Oxidative Stress, Satish Srinivasan and Narayan G. Avadhani, Free Radic Biol Med. 2012 Sep 15; 53(6): 1252–1263., Published online 2012 Jul 25. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.07.021
• [5] Nitric oxide inhibition of cytochrome oxidase and mitochondrial respiration: implications for inflammatory, neurodegenerative and ischaemic pathologies, G C Brown, Review Mol Cell Biochem, 1997 Sep;174(1-2):189-92.
• [6] L-Citrulline Supplementation: Impact on Cardiometabolic Health, Timothy D. Allerton et al, Nutrients 2018, 10, 921; doi:10.3390/nu10070921
• [7] Free radical production by dysfunctional eNOS, M C Verhaar, P E Westerweel, A J van Zonneveld and T J Rabelink, Heart. 2004 May; 90(5): 494–495., doi: 10.1136/hrt.2003.029405
• [8] The effect of sildenafil on nitric oxide-mediated vasodilation in healthy men, V Dishy et al., Clinical Trial Clin Pharmacol Ther, 2001 Sep;70(3):270-9. doi: 10.1067/mcp.2001.117995.
• [9] LINCS: L-NAME (a NO synthase inhibitor) In the treatment of refractory Cardiogenic Shock: A prospective randomized study, Gad Cotter, Edo Kaluski, Olga Milo, Alex Blatt, Ahmed Salah, Alberto Hendler, Rikardo Krakover, Ahuva Golick, Zvi Vered, European Heart Journal, Volume 24, Issue 14, 1 July 2003, Pages 1287–1295, https://doi.org/10.1016/S0195-668X(03)00193-3
• [10] Treatment with the nitric oxide synthase inhibitor L-NAME provides a survival advantage in a mouse model of Kras mutation-positive, non-small cell lung cancer, Nicole L.K. Pershing et al., Oncotarget. 2016 Jul 5; 7(27): 42385–42392., Published online 2016 Jun 7. doi: 10.18632/oncotarget.9874
• [11] The nitric oxide hypothesis of aging, S M McCann et al., Review Exp Gerontol, Nov-Dec 1998;33(7-8):813-26. doi: 10.1016/s0531-5565(98)00050-3.
• [12] Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease., Pacher P1, Beckman JS, Liaudet L., Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):315-424.
• [13] Physiopathologic effects of nitric oxide and their relationship with oxidative stress, Carrizo PH, Dubin M, Stoppani AO., Medicina (B Aires) 1998;58(4):367-73.
• [14] Caffeine decreases exhaled nitric oxide, Bruce C, Yates DH, Thomas PS, Thorax 2002;57:361-363.
• [15] Nitric oxide displays a biphasic effect on calcium dynamics in microglia, Matthew J E Maksoud, Nitric Oxide, 2021 Mar 1;108:28-39. doi: 10.1016/j.niox.2021.01.001. Epub 2021 Jan 5.
• [16] L-Citrulline Supplementation Increases Plasma Nitric Oxide Levels and Reduces Arginase Activity in Patients With Type 2 Diabetes, Alia Shatanawi et al., Front Pharmacol, 2020 Dec 22;11:584669. doi: 10.3389/fphar.2020.584669. eCollection 2020.
• [17] L-citrulline increases arginase II protein levels and arginase activity in hypoxic piglet pulmonary artery endothelial cells, Matthew S. Douglass, et al., Pulm Circ. 2021 Apr-Jun; 11(2): 20458940211006289., Published online 2021 Apr 17. doi: 10.1177/20458940211006289
• [18] The Story of Nitric Oxide, Sepsis and Methylene Blue: A Comprehensive Pathophysiologic Review, Biplab K Saha 1 , Stacey L Burns, Am J Med Sci, 2020 Oct;360(4):329-337., doi: 10.1016/j.amjms.2020.06.007. Epub 2020 Jun 6.
• [19] Ray Peat, PhD on Nitric Oxide
• [20] l-Arginine induces antioxidant response to prevent oxidative stress via stimulation of glutathione synthesis and activation of Nrf2 pathway, Mingcai Liang et al., Food Chem Toxicol, 2018 May;115:315-328. doi: 10.1016/j.fct.2018.03.029. Epub 2018 Mar 22.
• [21] Nitric Oxide and Methylene Blue [Generative Energy #11], Dany Roddy, 1.11.2015
• [22] l-Arginine and COVID-19: An Update, Ayobami Adebayo, et al., Nutrients. 2021 Nov; 13(11): 3951., Published online 2021 Nov 5. doi: 10.3390/nu13113951