In diesem Artikel geht es um eine Kurzkritik und Zusammenfassung der wichtigsten Aspekte des “Edubily NO-Guide” – einen kleinen E-Book zum Thema Stickstoffmonoxid (NO).

Wer hier schon länger liest, dem ist sicherlich aufgefallen, dass ich schon öfters über die NO-Synthasen (-> Entgleisung), iNOS, eNOS, NO, Superoxid (OO) und  speziell Peroxinitrid (ONOO) geschrieben habe. So wird denn auch eine ‘Entgleisung’ der NO-Synthase(n) zusammen mit viel Superoxid (OO -> freies Radikal) als der primäre Schadens- Mechanismus für Alterung und die meisten der (Zivilisations-) Krankheiten angesehen [1]. Warum? Weil NO und OO sich zu ONOO zusammenfinden – dem Ultraradikal. Das ist aus meiner Sicht einer der Gründe, warum zu viel NO ein Problem ist [15]. Auch andere Autoren schreiben, das NO bis zur Entwicklung von Viagra eher als ein (Umwelt-) Toxin verschrienen war (-> Smog, Luftverschmutzung) [17]. Zwar brauchen wir NO, der Körper generiert es selber, jedoch ist zu viel davon für uns nicht gut. Die Umkehrung des Blickwinkels auf NO, 1992 sogar als ‘Molekül des Jahres’ ausgezeichnet, war jedoch wichtig für die Zulassung von Viagra durch die FDA in den USA.

Da ich das Spiel mit dem NO und den NO-Synthasen etwas besser verstehen wollte – insbesondere wie man ggf. der pathologischen (-> krankhaften) Entgleisung ggf. vorbeugen kann – habe ich mir dieses “knappe” (e-)Buch mit ca. 40 Seiten Text zugelegt. Das Buch geht hier u.a. auf die beiden Aminosäuren Arginin und Citrullin ein, welche zur Steigerung bzw. Unterstützung der NO-Produktion verwendet werden, u.a. um die sportliche Leistung zu steigern.

Meine eigene Frage war nun: Wirken diese beiden Aminosäuren auch schützend -also z.B. gegen eine e/iNOS-Entgleisung? Wenn ja, wo sind da ggf. die Ausnahmen und Limitationen, also Seiteneffekte und Nebenwirkungen, z.B. in Verbindung mit genetischen Varianten (NOS3)? Welche Dosierungen sind relevant, wie lange dürfen Ergänzungen eingenommen werden, welche Pausen bei der Einnahme sind angezeigt? Welcher Preis ist ggf. für die kurzzeitige Leistungssteigerung zu zahlen?

Hinweis: Hier habe ich selber eine Tiefenbohrung zum Thema NO, Arginin, Citrulin, Lysin & Co. getätigt und hier gab es einen Nachschlag.

Zu Buch & Autor

Das vorliegende Buch ist – das ist wichtig – ist eher kompaktes und schnell zu lesendes Skript mit 40 recht übersichtlichen Seiten im A5-Layout. Ich schreibe das, weil manche wissenschaftliche Veröffentlichungen zum Thema NO & Peroxinitrid [1] die Länge des Buches leicht (um das mehrfache) übertreffen und sich vieles auch im Internet nachschlagen lässt [2][3][4]. Hervorzuheben ist, das Michalk als Referenzen ca. 170 Studien heranzieht, was augenscheinlich unterstützt, das er sich mit der Thematik beschäftigt hat.

Das Buch selber unterteilt sich grob in zwei Abschnitte und einen Ausblick:

• Der Aufbau des Enzyms (Anm.: eNOS)
  • Wie funktioniert eNOS?
  • Wie „entkoppelt” es? Was können wir dagegen tun?
  • Was ist nitrosativer Stress? Wie verhindern wir ihn?
• Stickstoffmonoxid – unzählige, hochwichtige Funktionen
  • NO und Gefäßgesundheit
  • NO und Stoffwechselgesundheit
  • NO, Langlebigkeit und Sport
• Praktische Tips
• Fazit und Ausblick

Im ersten Abschnitt wird die Theorie besprochen – und im zweiten Abschnitt dann die vielen Auswirkungen von NO in Bezug auf einen Ausschnitt der aktuellen Studienlage. Dabei ist die Betrachtung primär auf die positiven Auswirkungen fokussiert (-> Leistung), geht aber auch (kurz) auf potentielle  Gefahren bzw. Nebenwirkungen einer Arginin- und Citrullin Supplementierung ein, wobei diese aus meiner Sicht nicht genug gewürdigt wurden.

Wichtig vorab: Das Buch behandelt primär die eNOS (Arterien, Muskeln) und nicht die iNOS (Immunzellen), welche zentraler Bestandteil der pathologischen NOS-Entgleisung nach M. Pall und Pacher [1] ist. Jedoch bekommt auch die iNOS ihren kleinen Platz und es wird auf einige wichtige Zusammenhänge hingewiesen. Ganz fehlen tut jedoch meiner Ansicht nach die Erwähnung der mtNOS (mitochondriale NOS), von der viele Studien behaupten das es Sie gibt (-> eigene Isoform) und einige das es Sie in dieser Form nicht gibt. Auch auf Lysin wird meiner Meinung nach zu wenig eingegangen, da dieses in Kombination mit Arginin / Citrullin sehr wichtig sein kann. Mehr dazu jedoch in meiner Buchkritik am Ende des Artikels. Zu negativen Effekten von NO und einer Ergänzung durch Arginin / Citrullin äußert sich das Buch dann faktisch gar nicht. Ggf. liegt es daran, das der Autor Arginin & Citrullin-Supplemente verkauft!?

Zum Inhalt

Hier fasse ich verkürzt die einzelnen Kapitel zusammen um einen Überblick über das Buch und wichtige Referenzen zu geben. Der geneigte Leser dieses Blogs hat dann einen besseren Überblick ob sich das Kaufen des Buches (sowie lesen im Detail) für Ihn noch lohnt.

Der Aufbau des Enzyms (Anm.: -> NOS-Enzym)

Das meiste was in diesem Kapitel zur Einführung steht, ist auch bei Arginin.de [6] nachzulesen – wobei die gesamten Infos dort den Inhalt und die Ausführlichkeit vom NO-Guide meines Erachtens deutlich überschreiten. Allerdings gibt der NO-Guide die jeweiligen Quellen an und hat auch ein paar gute Illustrationen, welche es so nicht auf Arginin.de gab.

Isoformen der NO-Synthasen

Nach Michalk gibt es in unserem Körper gibt drei verschiedene NO-Synthasen, Isoformen genannt, welche verschiedene Aufgaben haben. Grundsätzlich ist die Aufgabe der NO-Synthasen dabei das Gas Stickstoffmonoxid (NO) herzustellen. Dabei werden aus Substrat (-> Baumaterial) die Aminosäure Arginin, Sauerstoff (o2) und NADPH verwendet. Hier der Überblick:

Namen der Isoformen			Vorkommen
endotheliale NO-Synthase	NOS3	Endothelzellen (Arterien)
inducible NO-Synthase	NOS2	Immunzellen
neuronale NO-Synthase	NOS1	Nervensystem

Funktionen des (e)NOS Enzyms

In diesem Abschnitt führt Michalk in die Funktion der NOS ein und bespricht Themen wie Kopplung und Entkopplung der NOS, Co-Faktoren sowie biochemischen Ablauf. Viel davon lässt sich auch im Paper von Maruyama (2013) [2] finden, aus dem Michalk auch die Grafiken 1:1 übernommen hat.

Nebenstehend mal der Enzym-Aufbau, welchen ich selber noch mal in ‘schön’ umgesetzt habe. Die Beschreibung des Bildes in der Studie gibt dann auch faktisch das wieder was Michalk im Buch darlegt:

• die eNOS besteht aus zwei gleichen Teilen (Mono-mere) die über Zink (Zn) zu einem Di-mer verkoppelt sind.
• Das ‘F’ steht für ein Flavin, was keine Substanz im eigentlichen Sinne ist, sondern eine Gruppe (von Substanzen) – welche in diesem Falle aus Riboflavin (B2) hervorgeht. Das Flavin dient der Elektronenübertragung.
• Dann BH4 (Tetrahydro-Biopepterin) – ein wesentlicher Faktor, den auch M. Pall erwähnt und der leicht in den Mangel geraten kann. Auch BH4 dient der Elektronenübertragung.
  • Anm: Und für seine Synthese braucht es Zink & Mangan
• Dann noch ein Enzym der Häm-Gruppe als wesentlichen Bestandteil der NOS. Dies sind eisenhaltige Proteine welche mit Sauerstoff (O) arbeiten.

Die Substrate NADPH, Arginin und Sauerstoff werden ebenfalls benötigt. Zink übernimmt die Verkoppelung der beiden Monomere und Calcium spielt nach Michalk auch noch hier rein – wird jedoch aufgrund der untergeordneten Rolle hier nicht weiter erwähnt.

Biochemische Abläufe im (e)NOS Enzym

Damit die eNOS arbeitet braucht es das Dimer – denn die Ablaufe in beiden Monomeren laufen gleichzeitig und parallel ab. Bricht die Verbindung über das Zink auf, “entkoppelt“ die NOS und es wird kein NO mehr produziert.

Grundsätzlich werden bei dem ganzen Elektronen transportiert -> Aufnahme (Reduktase-Domäne) und Abgabe (Oxidase-Domäne). Bei dem ganzen Prozess:

• liefert NADPH liefert die Elektronen an die Reduktase-Domäne,
• zwischendurch stellt die Häm-Gruppe Sauerstoff bereit,
• die Flavine übertragen das Elektron auf die Häm-Gruppe,
• BH4 und Arginin stehen in der Oxidase-Domäne bereit,
• wobei BH4 mit der Häm-Gruppe wechselwirkt (-> Elektronenübertragung),
• und am Ende das Arginin mit Elektronen beladen wird,
• so das NO und Citrullin (aus Arginin) entstehen.

Prinzipielle Schwachstellen des NOS-Enzyms

Michalk schreibt das freie Elektronen nicht unser freund sind – denn diese fördern die Entstehung von freien Radikalen. Auch die eNOS ist für so etwas leider anfällig. Fehlt z.B. Arginin, dann können die Elektronen nicht übertragen werden, verbleiben in der Häm-Gruppe und können zum Sauerstoff-Anion Superoxid verbunden werden (Anm.: ein freies Radikal, das sich mit NO schnell zu Peroxinitroid verbindet). Das gleiche passiert wenn BH4 fehlt.

In diesem Zusammenhang kann das Enzym dann auch entkoppeln – also in zwei dysfunktionale, Superoxid produzierende Monomere zerfallen.

Die Arginin-Schwachstelle des NOW-Ezyms

Hier schreibt Michalk in Anlehnung auf das obenstehende Bild (rechts, obere hälfte), das wenn Arginin als “Endverbraucher” der Elektronen fehlt dies nicht gut ist und eine L-Arginin Gabe hier oft helfen kann. In diesem Prozess kann es jedoch zu folgenden Problemen kommen:

• Ein Stoff namens ADMA (asymmetrisches Dimethylarginin) kann die Bindungsstelle blockieren
  • Wobei dieser bei gerade bei Nieren–Insuffizienz um Faktor 2-12 erhöht sein kann!
  • aber auch bei viel Cholesterin, Bluthochdruck, Diabetes und Herz-Insuffizienz (2-3 fach)
• Zudem wird Arginin durch das Enzym Arginase abgebaut
  • Und mehr bei bestimmten Krankheiten

Michalk schreibt dann, das bei 15 g Arginin am Tag die Werte von Malondialdehyd-modifiziertes LDL (MDA-LDL) – einem Marker von oxStress – halbieren. Zudem sollen auch ADMA und Homocystein-Werte sinken.

Die BH4-Schwachstelle des NOS-Ezyms

Die zweite Schwachstelle der NOS-Oxidase Domäne ist BH4. Theoretisch wird BH4 nach der Wechselwirkung mit der Häm-Gruppe (Elektronenübertragung) regeneriert. Das Problem ist, das das NO-Radikal Peroxinitrid selber mit BH4 reagiert und es zerstört. Zudem beeinträchtigt alles, was Elektronen raubt (-> Oxidation) das BH4.

Also müssen konstant Elektronen auf das BH4 übertragen werden um dieses zu regenerieren – was Vitamin C (Elektronenspender) und aktive Folsäure (5-Methyltetrahydrofolat) können. (Anm.: Beide werden denn auch von M. Pall als Möglichkeiten gegen iNOS-Entgleisungen bei EHS & MCS aufgeführt…)

Das Problem beim Folat: Viele Menschen (ca. 50%) sind von einer Gen-Mutation (Polymorphismus) betroffen, der die Kapazität zur Umwandlung von Folsäure in Folate deutlich reduziert – hier ist eine Supplementation in diesem Falle wohl eher günstig.

Zudem ist 5-MTHF noch ein Peroxinitit ‘Scavenger’ – kann also direkt Peroxinitrid erniedrigen und ist nach Michalk (zusammen mit Vitamin C) essentiell gegen nitrosativen und oxStress!

Faktoren, welche die eNOS-Expression beeinflussen

Hier geht Michalk auf Sport und Insulin als Co-Faktoren für die eNOS-Expression ein.

• So steigt eNOS bei einer fallenden Insulin-Konzentration (Kalorien-Restriktion),
• mit mehr T3 (Schilddrüse) steigt eNOS,
• wobei das gebildete NO wohl wichtig für Mitochondriendichte und Glukose-Aufnahme ist,
• zudem macht wohl auch ‘Stear stress’ (Spannungsstress) in den Arterien mehr NO (-> Sport),
• sowie diverse Phytochemikalien (-> Pflanzen)

In diesem Kontext erwähnt Michalk auch kurz die iNOS, welche bei Entzündungen (Stress auf das Immunsystem) hochfährt und mehr NO Produziert. (Anm.: Hier entsteht jedoch sehr viel NO, mit dem Ziel auch ONOO zu produzieren was auch schädlich auf Bakterien & Viren wirkt). Aber auch im Viszeralfett (-> Fettleibigkeit) werden Zytokine produziert, welche dann iNOS übermäßig aktivieren und entkoppeln (weswegen Fettleibigkeit ja auch so schlecht ist).

Stickstoffmonoxid (NO)- unzählige hochwichtige Funktionen

Hier beginnt der zweite Teil des Scripts – auf ca. Seite 19. Hier werden dann konkret die verschiedensten Effekte auf den Körper, Gefäße & mehr benannt und besprochen. Am Ende gibt es dann noch einmal konkrete Tipps in Bezug auf Dosierungen und verschiedene Stoffe (Supplemente) die e/iNOS Stabilisierend wirken (können) und eine Entkopplung der NOS verhindern mögen.

NO: Wirkung auf die Gefäße

Stickstoffmonoxid stellt die Gefäße “Weit” (-> Vasodilatator), hemmt das Verklumpen von Blutplättchen (-> Thrombose-Schutz), soll Anti-oxidativ und Anti-Entzündlich wirken und trägt dazu bei das LDL-Cholesterin nicht oxidiert (-> oxLDL).

Anm.: Wobei die Arbeit auf die Michalk verweist dies wohl nicht in Bezug auf NO aussagt, sondern in Bezug auf eine entkoppelte eNOS, welche dann ja Peroxinitrid produziert. Aus meiner Sicht ist es primär das Peroxinitrid was den Schaden macht und nicht das NO was schützt. NO dürfte dann auch eher ein Marker für die Abwesenheit von Peroxinitrid sein [1].

Michalk führt dann verschiedene Studien an bei denen mit L-Arginin/L-Citrulin– (sowie Vitamin C und E-) Gaben (an Hasen) eine Cholesterin-Induzierte Progression der Krankheit  verhindert werden konnte. So fasst er für eine unzureichende Funktion der NOS folgende Faktoren zusammen:

• zu niedrige Arginin-Konzentration / Zufuhr
• zu hohes ADMA
• Kompromittierter BH4 Stoffwechsel
• Folsäure (Aktiviert) und Zink-Mangel
• zu niedrige Vitamin-C Werte.

Arginase: Ein Arginin-Abbauendes Enzym induziert Gefäß- und Stoffwechselstörungen

In Fällen wo Peroxinitrit hoch ist, Bluthochdruck, Diabetes, hohes Cholesterin gegeben ist und auch bei Rauchern ist die Expression der Arginase hoch (und NO niedrig), wobei nach Michals die Gründe dafür nicht eindeutig fest zu machen sein. Das Problem ist nun, das eine erhöhte Arginase nun wieder selber zu oxStress führt und endotheliale Dysfunktion auslöst – also ein selbst verstärkender Kreislauf. Solange eNOS aber noch gut funktioniert ist alles besser und gibt es wohl auch kein metabolisches Syndrom und eine gute Glukose-Aufnahme in den Muskelzellen.

Michalk weist dann noch darauf hin, das NO im Blut schnell zu NOx-Spezies wie Nitrat reagiert, was aktuell wohl als ein positiver Faktor angesehen wird. Nitrat gibt es auch über Gemüse, wie z.B. Rote Beete, und wird heute wohl als der Grund angesehen warum Gemüse gesund ist.

Eine L-Arginin Gabe soll zudem helfen die Fettmasse verringern, die Muskelmasse erhöhen und metabolische Anomalien korrigieren. Weiterhin werden wohl braune (inaktive) Fettzellen in aktive überführt. L-Citrullin, gebunden an Malat, soll die muskuläre Effizienz steigern (-> bessere Performance) , einer Leberverfettung entgegenwirken. Am Ende betont Michalk noch mal, das Studien Zeigen, das eine NO-Inhibition wohl katastrophale Folgen auf den Glukose- und Insulinhaushalt hat.

So haben wohl schon 5g Arginin (bei >40 Jährigen) zu folgenden Effekten geführt:

• Normalisierung des Blutdrucks
• “Viel Energie”, insb. in den Morgenstunden
• Klarer Geist
• Mentale Energie und Resistenz gegenüber Depressionen und Angststörungen
• Steigerung des Urin-Volumens
• Stärkere Fingernägel und besserer Haar- und Fingernagel-Wuchs

Am Ende dieser Sektion gibt Michalk noch den Hinweis, das eine Urin-Citrullin-Messung und NO-Messung in Form von NO-Atemgasen nicht zielführend sei. Dies, da es im Zuge von iNOS induziertem Erkrankungen zu einer NO-Anreicherung kommen kann, die eine völlig andere metabolische Situation erzeugt als eNOS. Er weist dann noch darauf hin das in solchen Situationen die eNOS in einer Unterfunktion geraten kann.

NO, Sport und Langlebigkeit.

PGC1-alpha, der Regulator der mitochondrialen Dichte, der von AMPK und Sirt1 (Sirutuin-1) moduliert wird profitiert wohl auch von NO – dies, da NO wohl alle drei Faktoren positiv beeinflusst. AMPK wird durch Kalorienrestriktion und Sport aktiviert – und AMPK braucht NO zur Vermittlung. So scheint Sport die metabolische Situation nach Michalk wohl mittels einer eNOS Expression zu verbessern – was aber nur funktioniert wenn wirklich mehr NO freigesetzt wird.

Auch langlebige Menschen verfügen wohl über eine erhöhte NO-Expression, welche den Abfall der Telomerase-Aktivität verhindern kann.

“Und was ist mit nitrosativem Stress?”

Das ist die Kernfrage gewesen – also meine: Kann L-Arginin & Citrullin auch negativ wirken? Also mehr ONOO machen? Michalk schreibt hier gleich zu Anfang:

“Mir ist keine Arbeit bekannt die NO per se oder gar Arginin mit nitrosativem Stress in Verbindung bringt. Das Gegenteil ist der Fall”.

Er führt aus, das nitrosativer Stress (-> ONOO, Peroxinitrid) zwar in Verbindung mit NO entsteht – er aber nicht das Resultat einer physiologischen NO-Erhöhung ist – mit der Einschränkung wenn man nur auf die eNOS fokussiert. So zeige sich das Nitro-Stress gerade dann entsteht wenn eNOS entkoppelt. Gerade daraus entstehe das Problem: Weniger NO, mehr Superoxid (OO) – woraus sich dann das Peroxinitrid entsteht.

So zeigen nach Michalk Studien, das eine Arginin-Gabe die NO-Werte erhöht und die Peroxinitrid-Konzentration verringert (Poeggler, 2012) [3]. Zum Thema habe ich dann bei Poeggeler [3][4] nachgelesen und fand u.a. die nebenstehende Tabelle. Michalk schlisst mit folgendem Absatz:

“Letztendlich muss man, um den nitrosativen Stress zu besiegen, oxidativem Stress entgegenwirken (z. B. via Ursachen-Bekämpfung oder eine L-Cystein-Gabe etc.) und dafür sorgen, dass das eNOS-Enzym nicht enkoppelt.”

Wann sollte ich aufpassen?

“Definitiv im Falle einer chronischen, entzündlichen Autoimmunerkrankungen.”

Das Immunsystem zerstört Pathogene (Viren, Bakterien) u.a. durch freie Radikale -> mehr NO, mehr Superoxid -> ONOO. Dies erfolgt jedoch durch die iNOS, welche deutlichst mehr NO Produzieren kann – ist jedoch hoch-problematisch wenn dieses dauerhaft passiert -> Autoimmunerkrankung wie z.B.:

• Hashimoto
• Paradentitis
• Arthritis

So kann aber wohl auch hier eine L-Arginin Gabe helfen. Studien zeigten jedoch, das L-Arginin nicht in allen Fällen hilfreich ist, hier dann jedoch der Vorläufer Citrullin hilft.  Durch L-Citrullin konnte in verschiedenen Versuchen die iNOS Aktivität gesenkt und das eNOS-System stabilisiert werden (z.B. Sepsis, Durchblutung). So weisen nach Michalk Forschungen darauf hin,

“dass nicht Arginin per se das Hauptsubstrat für die eNOS ist, sondern das aus Citrullin regenerierte zelluläre Arginin”.

Woraus folge das eine Substitution mit L-Citrullin ggf. effizienter ist. Dann gibt Michalk noch eine Liste von starken iNOS-Inhibitoren an:

• Zink
• Magnesium
• L-Citrullin
• Antirrhnin
• DHA
• Resveratol
• Retinsäure (-> Vitamin A)

Hinzugefügt hat dann Michalk noch einmal den Hinweis auf 5-Methyltetrahydrofolat was ja gegen ONOO und regenerierend auf BH4 wirkt. Ein Folsäuremangel ist jedoch katastrophal – und verstärke Entzündungsreaktionen via NF-kB.

Praxis-Tips

Hier weist Michalk nochmals auf:

• Vitamin C (-> BH4)
• 5-Methyltetrahydrofolat (-> BH4)
• Anm.: Vitamin B2 (-> Flavine!)

hin und erwähnt, das es sinnvoll ist adäquate Glutathion (GSH, L-Cystein!) und Arginin-Werte zu haben -> Blutbild. Dabei empfiehlt Michalk L-Arginin Dosen um 3-10g für die meisten Menschen. Auch Zink, Magnesium und ggf. auch DHA sollten regelmäßig kontrolliert werden.

Lieber L-Citrullin oder L-Arginin?

L-Citrullin erhöhe die Spiegel an Arginin wohl besser als Arginin alleine. Eine Kombination aus meinen sei jedoch nach aktuellem Stand die beste Variante – zumindest im Bereich niedriger Dosen. Da L-Citrullin auch die Arginase inhibiert ist dieses gut verständlich.

Citrullin-Malat hat dann noch zusätzlich den Vorteil, das das Citrullin an das Malat (Anion der Apfelsäure) gebunden ist, was u.a. für den Citratzyklus benötigt wird und damit die ATP-Produktion begünstigt.

Anm.: Ich habe dazu noch nebenstehendes Bild bei Arginin.de gefunden – Obs stimmt? Keine Ahnung…

… und was ist mit Herpes?

Herpes-Viren lieben wohl Arginin, weswegen es hier wohl oft zu Ausbrüchen kommt, wenn zu viel Arginin zugeführt wird. Arginin löst hier jedoch den Schub nicht aus, sondern ist nur das Substrat zur Vermehrung der Viren. Positiv ist jedoch, das Arginin die Replikation des EBV-Virus hemmt [5]. Für Herpes-träger empfiehlt Michalk dann:

“L-Arginin oder L-Citrullin mit L-Lysin zu kombinieren, das offensichtlich recht potent den Ausbruch verhindern kann (Thein, 1984; Griffith, 1981 und 1987; Singh, 2005). “

Zudem sei es sinnvoll die eNOS-Entkopplung zu verhindern – wozu man nicht zwingend Arginin zuführen muss -> Mehr Gemüse, Rote Beete, ggf. Vitamin C und Folat.

Fazit & Ausblick

Michalk stellt noch einmal die Wichtigkeit des Themas und der mitochondrialen Gesundheit in den Fordergrund und schliesst u.a. mit:

“Für mich persönlich steht außer Frage, dass ein gesundes (!) NO-Signaling absolut unabdingbar ist für ein gesundes, langes und erfülltes Leben.”

Dem kann ich mich absolut anschließen!

Kritik

Der Vorteil bei diesem kleinen E-Book von Michalk ist, das er sich mit der Thematik wohl recht intensiv beschäftigt hat. Allerdings finde ich, das der Preis für die Leistung nicht angemessen ist., da sich ähnliche Zusammenfassung aus anderswo im Internet finden lassen (z.B. Arginin.de, welche ebenfalls, wie Michalk, Supplemente verkaufen und eher die positiven Seiten betonen).

Als Einführung in die Thematik taugt das Buch auf jeden Fall. Die wichtige Literatur wird herangezogen, die Funktion und Pathologie der entgleisten NOS erklärt – wobei der geneigte Leser aber eine Ahnung haben sollte wie krass schädlich Peroxinitrid (ONOO) ist. Das macht Pacher et al. [1] jedoch sehr gut – ein absolutes & geniales Paper (ca. 111 Seiten!).

Ist Citrullin / Arginin unsicher für Menschen mit EHS, MCS und chronischen Entzündungen?

Ob L-Citrullin / Arginin-Gaben nun auch irgendwelche Nachteile in Bezug auf nitrosativen Stress haben können, das Verneint Michalk meiner Lesart nach. Ob dem so ist? Kuklinski denkt, es ist anders und  Dr. M. Pall hat Arginin und Citrullin ebenfalls nicht in seiner Liste der Stoffe bzw. Supplemente erwähnt, welche bei einer iNOS-Entgleisung bei VGCC-Aktivierung im Kontext EHS und MCS helfen können. M. Pall erwähnt aber Vitamin C, Folat, explizit BH4, etc. pp. – also ist sich der Tragweite des NOS-Enzyms und der Einkopplung schon sehr bewusst.

Das finde ich irgendwie unpassig. Eine diesbezügliche Frage hatte ich damals (als ich die Thematik noch nicht so überblick hatte) schon im Edubily-Forum gestellt, wo Michalk dann folgend geantwortet hatte (Hervorhebungen von mir):

“Halten wir als Leitsatz einfach mal fest: eNOS wird problematisch, wenn es entkoppelt. Das Enzym entkoppelt bei:

• (relativem) Arginin-Mangel  -Kurz zum vertiefenden Verständnis: Es gibt einen Stoff namens ADMA (asymmetrisches Dimethylarginin), das bei verschiedenen Krankheiten (z. B. Bluthochdruck, Diabetes und Co.) ansteigt und im Enzym an die Stelle dockt, wo eigentlich Arginin hinsoll. Zweitens ist bei verschiedenen Situationen (ebenfalls: z. B. MetSyn) ein Enzym namens Arginase hochreguliert, das Arginin abbaut. Eigentlich steht dem Enzym immer genug Arginin zur Verfügung – eine Extra-Arginin-Gabe aber wirkt trotzdem, wegen der eben erläuterten Verhältnisse. Das nennt man “Arginin-Paradox”.
• Folat (= BH4-Mangel), Zink-Mangel, Eisen-Mangel, B2- und B3-Mangel (die shutteln die Elektronen zum und durch NOS) … kann sein, dass ich was vergessen habe.

Wenn diese Substanzen fehlen, bleiben die Elektronen am Ende beim Sauerstoff hängen, das dann zu Superoxid wird – eNOS entkoppelt und wird stattdessen zum Radikalenproduzent. Poeggeler hat diesbezüglich mal eine Arbeit veröffentlicht, aus der deutlich wird, dass der (relative) Arginin-Mangel die hauptsächliche Triebfeder für eNOS-bedingten ox- bzw. Nitrostress ist.

Wichtig: eNOS wirkt eigentlich immer protektiv, wenn sie normal gefüttert ist und entsprechend normale NO-Mengen produziert.

Ein anderer Leitsatz ist: Entzündungen sind mit OxStress und einer erhöhten iNOS-Expression assoziiert. iNOS kann – wenn ich mich recht erinnere – bis zu 1000x mehr NO bilden als eNOS. Hier wird die Menge zum Gift, weil dort, wo iNOS hyperaktiv ist, entstehen in der Regel auch viele Sauerstoffradikale, die dann mit dem NO zu Peroxynitrit reagieren. Im dümmsten Falle, z. B. bei Sepsis o.Ä., reagieren diese Sauerstoffradikale zusätzlich das eNOS/NO weg – alternativ raubt iNOS dem eNOS die Substrate, und eNOS entkoppelt (s. o.)

Für mich ist Chronic Fatique auch keine Sache, die durch NO per se bedingt ist. Viel mehr sind es m. E. entzündungsbedingte (und damit schon auch iNOS-bedingte) Zytokine, die das Gehirn lahmlegen oder mit anderen Geweben zum Nachteil für den Patienten kommunizieren.

Abschließend: Wenn Citrullin, wie es eine Arbeit andeutet, die iNOS-Expression senkt und dadurch auch das schädliche iNOS/NO ausbremst, gleichzeitig aber die eNOS als Subtrat speist, verschiebt sich das Ganze in eine förderliche Richtung, weswegen Citrullin hier unterm Strich förderlich wirken KÖNNTE.“

Ich denke das ist alles richtig was Michalk schreibt, denn er bezieht sich primär eNOS -> “eNOS wirkt eigentlich immer protektiv”. 

Was ist mit der mtNOS?

Die mtNOS – über dessen Existenz man sich wohl streitet [13][14] bespricht Michalk leider nicht. Zumindest alte Studien billigten dieser eine sehr hohe NO-Produktion (größer als alle anderen NOS) zu [8]. Ob es so etwas gibt wie (mitochondrialer) Erkrankung durch (mt-?)NOS Überaktivierung von dem nach meiner Lesart einige ausgehen (u.a. Kuklinski – aber der ist auch bei mir umstritten) bleibt für mich hingegen offen. Das ist aber kein Manko der guten Einführung von Michalk – sondern ein separates Thema.

Weniger Arginase & und mehr Citrullin – immer gut?

Ein weiteres Problem mit der Citrullin-Gabe ist das hier die Arginase heruntergefahren wird – diese reguliert anscheinend aber das TH1/TH2/TH17 Immunsystem. Mehr Arginin -> Mehr ‘shift’ zu einem TH2 Immunsystem. Das kann dann jedoch eine ggf. geeignete TH1 Immunantwort übersteuern bzw. unterdrücken [11]. Ob das immer gut ist, speziell bei Menschen mit TH1-Schwäche? In diesem Falle könnte eine L-Arginin/ L-Citrullin Substitution einen möglichen Schaden vergrößern (z.B. den Ausbruch eines dormanten Virus).

Im ‘Normalfall’, also wenn keine anderweitigen Probleme vorliegen, könnte alles klappen – so wie Michalk es beschreibt. Dies insbesondere, wenn i/e/nNOS zu wenig NO produzieren und ggf. sogar ein Arginin-Defizit gemessen wurde. Dafür müsste jedoch erst einmal die persönliche Situation festgestellt werden und dann individuell eine ggf. mögliche Ergänzung von Arginin bzw. Citrullin angepasst werden. Deswegen möchte ich hier noch mal auf mögliche Gefahren hinweisen. Morris (2012) [10] sieht die Sache als noch nicht geklärt an:

“There are at least two broad categories of arginine deficiency syndromes, involving either T cell dysfunction or endothelial dysfunction, depending on the disease context in which arginine deficiency occurs. There is limited information regarding the safety and efficacy of supplementation with arginine or its precursor citrulline in ameliorating arginine deficiency in specific diseases, indicating the need for further studies.”

Eine Dysfunktion in Bezug auf die T-Zellen hat dann meist mit chronischen Entzündungen zu tun – welche bei EHS und auch MCS oft im Spiel sind. Zumindest hört sich die Schlussfolgerung der Studie nicht so klar an – also das “alles so einfach wäre”. Auch einige Krebsarten (neben Herpes) mögen wohl Arginin als Substrat [12].

“As discussed above, arginine-depleting agents are being tested as treatment for tumors that are auxotrophic for arginine. The enzyme arginine deiminase (ADI), which allows many microorganisms to utilize arginine as a major energy source, was recently included in clinical trials as an anti-cancer drug to treat arginine-auxotrophic tumors,  with  positive  effects  reported  on  reducing  disease progression in hepatocellular carcinoma, advanced pancreatic adenocarcinoma and acute myeloid leukemia patients”

Mag ich meinen Krebs Füttern?

Was ist mit Lysin?

Da die Gabe von Arginin (und wohl auch Citrullin) die Immunantwort in Bezug auf Viren verschlechtert (EBV!) – ist wohl die gleichzeitige Einnahme von Lysin faktisch zwingend bei viralen Problematiken. Darauf weißt auch Cutler in seinem Buch über Amalgam-Behandlung schon 1999 hin [30]. Michalk erwähnt Lysin jedoch nur im Zusammenhang mit Herpes – was ich als einen der größten Defizite im Buch sehe.

Mein Fazit

Ist das Buch sein Geld wert und zu empfehlen?

Ich meine: Eher nicht, denn die Informationen (und viel bessere) gibt es gut zusammengefasst überall im Internet. Weiterhin bleiben (zumindest für mich) einige Fragen offen, u.a. eine sinnvolle Dosierung. Die teils angegebenen 5-15 g / Tag finde das ganz schön “krass” viel im Vergleich zu der normalen Aufnahme an Protein bzw. Aminosäuren, speziell wenn die Lysin-Thematik nicht beachtet wird und (unerkannte) Erkrankungen mit Viren im Hintergrund schwelen (z.B. Herpes, EBV). Das zu viel NO dann gar nicht gut ist, mag ich hier noch mal erwähnen [43].

So wichtige wie genug NO (siehe auch ->NOS3 Defekt) ist – das vorliegende Buch geht leider nicht auf die Schattenseiten von NO ein, wie auch nicht auf genetische Defekte wie NOS3, wo mehr NO ggf. sinnvoll sein könnte. Wenn ich jedoch McCann glauben schenken darf [18], wäre gerade die Verringerung des Stickoxids im Körper das effizienteste Ziel, um das Altern und die Degeneration des Gewebes aufzuhalten. Verrückt? Recherchiert selber.

Das Buch scheint mir so eher ein Marketing-Tool für NO-Supplemente – oder die Autoren überblicken die Thematik selber nicht in der für mich nötigen Gänze.

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Links/Quellen

• [1] Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease., Pacher P1, Beckman JS, Liaudet L., Physiol Rev. 2007 Jan;87(1):315-424.
• [2] Nitric Oxide in Pathophysiology and Treatment of Pulmonary Hypertension, Junko Maruyama, Ayumu Yokochi, Erquan Zhang, Hirofumi Sawada and Kazuo Maruyama, July 17th 2013, doi: 10.5772/55680
• [3] Nitrosativen Stress durch L-Arginin ausschalten, Weinberg, Poeggeler, Vogepohl, CoMed, Oktober 2012
• [4] L-Arginin schützt vor nitrosativem Stress.Stickstoffmonoxid als endogener Regulator des nitrosativen Stoffwechsels, Poeggeler, B., Perfusion 25 (2012): 40-43.
• [5] Down-regulation of spontaneous Epstein-Barr virus reactivation in the P3HR-1 cell line by L-arginine., Agawa H., Virology. 2002 Dec 5;304(1):114-24.
• [6] Arginin und eNOS, Arginin Redaktion, Wissenschaftliche Begleitung: Dr. Felix Schönfeldt, Arginin.de
• [7] Mitochondrial nitric oxide synthase is not eNOS, nNOS or iNOS, Zsombor Lacza et al, Free Radical Biology and Medicine, Volume 35, Issue 10, 15 November 2003, Pages 1217-1228, doi: 10.1016/S0891-5849(03)00510-0
• [8] Mitochondrial metabolic states and membrane potential modulate mtNOS activity, Laura B.Valdez et al., Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics, Volume 1757, Issue 3, March 2006, Pages 166-172, doi: 10.1016/j.bbabio.2006.02.013
• [9] Dopamine enhances mtNOS activity: Implications in mitochondrial function, Analía Czerniczyniec, Juanita Bustamante, Silvia Lores-Arnaiz, Biochimica et Biophysica Acta 1767 (2007) 1118–1125
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